Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover (TiHo)

Charakterisierung Natürlicher Killerzellen nach humaner allogener Stammzelltransplantation

Hintzen, Gabriele

In humans NK cells are the first reconstituting lymphocyte population after allogeneic stem cell transplantation. They are capable to eliminate cells with altered expression of HLA-I due to infection or tumor transformation. NK cells are able to discriminate between self and non-self by recognizing HLA-I on target cells via corresponding receptors. In different individuals the expression of these receptors is varying substantially with each NK cell expressing five to six different HLA-I-specific receptors on average but at least one.   During reconstitution after allogeneic stem cell transplantation no uniform pattern of expression level or –frequency for the different receptors could be detected. In opposite to the results in the murine system expression appears to be independent from the HLA environment.  Two distinct NK cell subpopulations differing in density of CD56 expression (CD56dim and CD56bright) are both considerably expanded after stem cell tranplantation with a particular increase of CD56bright cells. CD56bright cells exceed the CD56dim cells in regard to production of proinflammatory cytokines like IFNg and TNFa attributing these cells a more regulatory role. Compared to CD56bright cells CD56dim cells exhibit more cytotoxic potential.  In early reconstitution most NK cells express CD26 which is normally borne only by CD56bright NK cells. Crosslinking of this molecule renders the cell to suppress production of IFNg but not TNFa. In contrast, neither expression of activation markers nor cytotoxic function are affected by CD26 crosslinking.  In this study, we further characterized phenotypical and functional aspects of NK cells and their subpopulations after human allogeneic stem cell transplantation. In addition, we were able to exclude an substantial influence of the HLA-I environment on reconstitution of NK cells and expression pattern of their HLA-I specific receptors.  

Nach der humanen allogenen Stammzelltransplantation sind NK-Zellen die erste rekonstituierende Lymphozytenpopulation. Sie sind in der Lage, Zielzellen ohne vorherige Sensibilisierung zu lysieren. NK-Zellen erkennen Zellen, die ihre normale HLA-I-Expression verloren haben, wie virusinfizierte oder maligne entartete Zellen. Über die Erkennung von HLA-I über entsprechende Rezeptoren sind sie in der Lage, „selbst“ von „nicht-selbst“ zu unterscheiden. Die normale Expression dieser Rezeptoren variiert individuell sehr stark, wobei jede NK-Zelle mindestens einen, im Durchschnitt jedoch fünf bis sechs unterschiedliche HLA-I-spezifische Rezeptoren exprimiert.   In der Rekonstitutionsphase nach der allogenen Stammzelltransplantation lässt sich kein einheitliches Rekonstitutionsmuster für Expressionsdichte und –frequenz der unterschiedlichen Rezeptoren feststellen. Im Gegensatz zum murinen System scheint die Expression unabhängig vom umgebenden MHC-I zu sein.   Nach Stammzelltransplantation sind besonders deutlich die zwei NK-Zellsubpopulationen CD56dim und CD56bright zu erkennen. Der Anteil CD56bright NK-Zellen ist zu diesem Zeitpunkt erheblich größer als bei Normalspendern, nimmt aber im Verlauf der Rekonstitution wieder ab. Die Population der CD56bright Zellen übertrifft die CD56dim Population in der Produktion der proinflammatorischen Zytokine IFNg und TNFa und scheint daher eher regulative Aufgaben zu übernehmen. Die CD56dim NK-Zellen zeigen dagegen ein höheres zytotoxisches Potential.  In der frühen Rekonstitutionsphase exprimiert ein großer Anteil der NK-Zellen CD26, das in der Regel nur von CD56bright NK-Zellen getragen wird. Über die Kreuzvernetzung dieses Moleküls kann die Produktion von IFNg selektiv vermindert werden. Die Produktion von TNFa, sowie die Expression von Aktivierungsmarkern und das zytotoxische Potential der NK-Zellen wurden dagegen nicht beeinflusst.  Neben einer genaueren Charakterisierung der NK-Zellen und ihrer Subpopulationen nach der humanen allogenen Stammzelltransplantation konnten wir in der vorliegenden Arbeit ausschließen, dass im Menschen die umgebende HLA-I-Expression einen wesentlichen Einfluss auf die Rekonstitution der NK-Zellen und die Expression der HLA-I-spezifischen Rezeptoren auf diesen Zellen hat.  

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Hintzen, Gabriele: Charakterisierung Natürlicher Killerzellen nach humaner allogener Stammzelltransplantation. Hannover 2002. Tierärztliche Hochschule.

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