Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover (TiHo)

Untersuchungen zur Pharmakokinetik von Prednisolon nach oraler Applikation bei Pferden

Jochheim, Claudia

The plasma concentration of prednisolone in equine blood following oral administration of tablets and gel was studied. The results were compared to the intramuscular injection of prednisolone suspension and for each method of application the pharmocokinetic parameters were calculated based on the plasma concentrations. Additionally, the effect on the adrenal gland was shown by detecting the plasma concentration of hydrocortisone. Prednisolone was singularly administered to eight horses by using three dosages respectively (0.5, 1, 2 mg/kg). After intramuscular injection on the one hand and oral treatment with either tablet-suspension or gel on the other hand, blood samples were drawn at predetermined intervals. The plasma concentrations of prednisolone and hydrocortisone were determined using high performance liquid chromatography with tandem mass spectrometry (LC/MS/MS). The level of sensitivity was 1 ng/ml. The plasma concentrations of prednisolone following intramuscular injection were dose-dependent with average maximum concentrations between 79 and 172 ng/ml which were reached after 0.4 to 3.9 hours. The mean clearance was 5-9 ml/min and the half-life was about 14 hours. The suppression of hydrocortisone began within 2 hours and was measurable for 24 hours. After oral administration of either tablets or gel prednisolone was detectable in the plasma in dose-dependent concentrations. The average maxima were 94-327 ng/ml (tablets) and 54-243 ng/ml (gel). Since the prednisolone plasma concentrations reached after oral administration were at comparable levels as those following intramuscular administration, and due to the significant suppression of hydrocortisone after 2-10 hours, it can be concluded that orally administered prednisolone is effective. The average maximum plasma concentrations were reached 0.5-0.9 hours after tablet- and 1.7-3.6 hours after gel-administration. The mean prednisolone half-life in plasma following administration of tablets was 2.6 hours; the clearance increased from 21 to 28 ml/min dependent on the dosage. After treatment with gel the prednisolone half-life in plasma varied between 4.8 and 5.5 hours, the clearance was 22-26 ml/min. Ten hours after oral administration of 0.5 mg/kg prednisolone a decrease of the suppression of hydrocortisone could be observed. Therefore, it can be concluded that the efficacy of orally administered prednisolone declines earlier than after intramuscular or high-dosage treatment. In the second part the pharmacokinetics of prednisolone-acetate as a long-performance glucocorticoid were examined. After intramuscular injection of 1 mg/kg prednisolone-acetate to eight horses prednisolone was detectable in the plasma for 10 days. In five horses the substance could be found even after 12 days. The mean maximum plasma concentration of 52 ng/ml was reached after 14.5 hours. The clearance was on average 5 ml/min and the prednisolone half-life in plasma was 39 hours. The suppression of hydrocortisone was significant for 240 hours after treatment; consequently the depot-effect of the substance examined is verified.   The oral efficacy of prednisolone in horses could be proven. The dosage that should be applied is comparable to the intramuscular injection.  

Die Plasmakonzentration von Prednisolon wurde beim Pferd nach oraler Applikation in zwei verschiedenen Darreichungsformen (Tablette, Gel) untersucht. Zum Vergleich diente die intramuskuläre Applikation einer Prednisolonsuspension. Die pharmakokinetischen Kenndaten wurden aus den Plasmakonzentrationen errechnet. Um zusätzlich Aussagen zur Wirksamkeit zu erhalten, wurde der Einfluss der Behandlung auf die Plasma-Cortisol-Konzentration erfasst. Acht Pferden wurde Prednisolon einmalig in Dosierungen von 0,5, 1 und 2 mg/kg intramuskulär sowie oral als Tablettensuspension und als Gel verabreicht. Anschließend wurden Blutproben genommen und die Plasmakonzentrationen von Prednisolon und Cortisol mittels Flüssigchromatographie mit anschließender  Detektion durch Massenspektrometrie (LC-MS-MS) bestimmt. Dabei lag die Bestimmungsgrenze bei 1 ng/ml.   Die nach der intramuskulären Applikation im Plasma gemessenen Prednisolonkonzentrationen verhielten sich dosisabhängig. Die durchschnittlichen Konzentrationsmaxima lagen zwischen 79 und 172 ng/ml und wurden nach 0,4 bis 3,9 Stunden erreicht. Die Clearance betrug im Mittel 5 bis 9 ml/min, die durchschnittliche Halbwertszeit lag bei etwa 14 h. Eine Cortisolsuppression setzte innerhalb von 2 Stunden ein und war über 24 Stunden nach der Applikation nachweisbar. Nach oraler Verabreichung von Tabletten und Gel war Prednisolon im Plasma nachweisbar, es wurden dosisabhängig Konzentrationen von durchschnittlich 94 bis 327 ng/ml nach Tablettenapplikation und 54 bis 243 ng/ml nach Gelapplikation erreicht. Aus dem Erreichen der Konzentrationen nach intramuskulärer Applikation und aus der signifikanten Cortisolsuppression nach 2 bis 10 Stunden kann auf die Wirksamkeit von oral appliziertem Prednisolon geschlossen werden. Die maximale Plasmakonzentration wurde durchschnittlich zwischen 0,5 und 0,9 Stunden nach der Applikation von Tabletten und 1,7 bis 3,6 Stunden nach Gelapplikation erreicht. Die durchschnittliche Plasmahalbwertszeit nach Tablettengabe lag bei 2,6 Stunden, die Clearance lag - dosisabhängig zunehmend - zwischen 21 und 28 ml/min. Nach Gelapplikation lag die Halbwertszeit zwischen 4,8 und 5,5 Stunden, die Clearance lag zwischen 22 und 26 ml/min. Ab 10 Stunden nach der  oralen Applikation von 0,5 mg/kg Prednisolon konnte ein Abklingen der Cortisolsuppression beobachtet werden, daraus lässt sich auf ein früheres Nachlassen der Wirkung als nach intramuskulärer Darreichung oder nach der Gabe hoher Dosen schließen.   Im zweiten Teil der Arbeit wurde die Pharmakokinetik von Prednisolon-Acetat als Glucocorticoid mit Depotwirkung untersucht. Nach intramuskulärer Verabreichung von 1 mg/kg Prednisolon-Acetat an acht Pferde konnte der Wirkstoff im Plasma noch nach 10 Tagen, bei fünf Tieren sogar über 12 Tage nachgewiesen werden. Eine maximale Prednisolonkonzentration von durchschnittlich 52 ng/ml wurde nach 14,5 Stunden erreicht. Die Clearance betrug im Mittel 5 ml/min, die Halbwertszeit lag bei etwa 39 h. Die Cortisolsuppression war bis 240 Stunden nach der Applikation signifikant. Damit ist die Depotwirkung der untersuchten Substanz belegt.   Die orale Wirksamkeit von Prednisolon konnte für Pferde nachgewiesen werden, dabei ist der Wirkstoff analog zur intramuskulären Anwendung zu dosieren.  

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Jochheim, Claudia: Untersuchungen zur Pharmakokinetik von Prednisolon nach oraler Applikation bei Pferden. Hannover 2002. Tierärztliche Hochschule.

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