Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover (TiHo)

Plazebokontrollierte und randomisierte Studie zur Therapie der chronischen Niereninsuffizienz des Hundes mit Benazepril und Heparin

Tenhündfeld, Jörg

In the present study we performed a preliminary investigation on the standardization of measurement of glomerular filtration rate (GFR) in 12 healthy dogs followed by a clinical study concerning the treatment of chronic renal failure (CRF) in 26 dogs. In the preliminary study we investigated the effects of controlled infusion therapy on the GFR in dogs with normal kidney function in an effort to improve the standardization of GFR measurement. All dogs studied were fasted for 12 hours before and during measurement, given water ad libitum, and kept in uniform housing to ensure standard conditions. Intravenous infusion of 10 ml isotonic electrolyte solution per kilogram body weight and hour before and during GFR measurement in healthy dogs (12 mini-beagles) did not lead to a significant change in values obtained in parallel by three different methods compared to the measurements taken under identical test conditions without infusion. Standard deviation of the GFR values obtained under the infusion conditions decreased or remained constant. This indicates that the infusion therapy led to improved standardization of the method and, therefore, to better comparability of the data. Dogs with renal disease or insufficiency showing symptoms of vomiting and dehydration require continuous infusion therapy. Based on the results of the preliminary study further studies of the positive effect of controlled infusion therapy on GFR measurement in these dogs should be investigated. The GFR measured by iodine contrast medium clearance under infusion conditions was 4.78 ± 1.172 ml/min/kg (mean ± standard deviation; n = 30). The reference range for this method was 3.3 to 7.0 ml/min/kg (2.5 % and 97.5 % percentiles; n = 30). In the clinical placebo-controlled and randomized study the primary aim was to investigate the effects of benazepril and heparin on kidney function, hemostasis and blood pressure in dogs with CRF. In addition, the prevalence of systemic arterial hypertension and secondary complications resulting from it were also analyzed, and the precision of the blood pressure measurement device used in this study was determined. A total of 26 dogs of different breed, gender, body weight and age were divided into 3 groups. Group B (n = 10): 0.49 [0.46-0.52] mg benazepril HCl/kg once daily orally for 180 days Group BH (n = 10): 0.51 [0.42-0.63] mg benazepril HCl/kg once daily orally for 180 days, and 150 IU heparin sodium/kg three times daily subcutaneously for the first 6 days Group P (n = 6): Benazepril placebo once daily orally for 180 days All groups were fed a protein, phosphorus and sodium-reduced diet for 180 days. Follow-up examinations were performed on days 3, 6, 30, 90 and 180. Here, the group-to-group comparisons were based on the differences between the values measured at these sampling times and the corresponding baseline values. Compared to the placebo group, the dogs in groups B and BH showed improvement of general well-being on day 180 (p < 0.05), an increase in GFR from day 90 on (p < 0.05), a reduction of urea on day 30 (group BH) and day 180 (p < 0.05) and creatinine from day 30 on (group BH) or on day 180 (group B) (p < 0.05), and a decrease in protein/creatinine ratio on day 180 (p < 0.05). Reduction of the systolic and diastolic blood pressure from day 6 on was observed in groups B and BH (p < 0.05). The prevalence of systemic arterial hypertension (systolic and/or diastolic blood pressure > 160/100 mmHg) was found to be 46.2% (12/26). Eight of the 12 dogs had combined systolic and diastolic hypertension, 2 had isolated systolic hypertension, and 2 had isolated diastolic hypertension. Four of the 12 hypertensive dogs were found to have moderate hypertension (180-200 mmHg systolic and/or 125-135 mmHg diastolic); the other 8 had mild hypertension. Severe hypertension was not detected. Hypertrophic cardiomyopathy (n = 2) and subretinal hemorrhage with (n = 1) and without retinal detachment (n = 1) were diagnosed as end-organ damage of systemic hypertension. We conclude that benazepril can be recommended for early and long-term treatment of dogs with CRF. In this study, short-term heparin therapy was not found to have any effect on the investigated parameters of kidney function. Future studies should be performed in a larger patient population to confirm the therapeutic benefits of benazepril observed in the present study and to determine whether a longer term of anticoagulant therapy would have a beneficial effect. MEMOPRINT®, the oscillometric blood pressure measurement device used in this study, was found to have a variation coefficient of 5.21 ± 2.86% [0.6-9.2%] (mean ± standard deviation [minimum and maximum value]) for systolic blood pressure measurement, as calculated from 156 measurements consisting of 3 to 5 single readings each. The variation coefficient for diastolic blood pressure measurement was 6.14 ± 3.56% [1.1-10.3%]. This demonstrates that the device has a good precision of measurement. Also considering the fact that other investigators found a high measurement accuracy of the same device in an earlier study, we conclude that it can be recommended for routine measurement of systolic and diastolic arterial blood pressure in dogs.  

In der vorliegenden Arbeit wurden eine präklinische Studie bei 12 gesunden Hunden zur Standardisierung der Messung der glomerulären Filtrationsrate (GFR) sowie eine klinische Studie zur Therapie der chronischen Niereninsuffizienz (CNI) bei 26 Hunden durchgeführt. In der präklinischen Studie war es im Hinblick auf eine verbesserte Standardisierung der GFR-Messung das Ziel, den Einfluss einer kontrollierten Infusionstherapie auf die GFR beim nierengesunden Hund zu überprüfen. Als standardisierte Bedingungen wurden eine Nahrungskarenz von 12 Stunden vor sowie während der Messung, ein jederzeit freier Zugang zu Trinkwasser und eine einheitliche Haltung der Hunde formuliert. Die bei gesunden Hunden (Mini-Beagle, n = 12) vor und während der GFR-Messung durchgeführte intravenöse Infusion von 10 ml isotoner Vollelektrolytlösung/kg Körpermasse (KM)/h führte im Vergleich mit der sonst identischen Nicht-Infusionsbedingung zu keiner signifikanten Veränderung der mit 3 Verfahren parallel gemessenen Werte. Die unter Infusionsbedingung geringeren bzw. annähernd gleichbleibenden Standardabweichungen der GFR-Werte deuten darauf hin, dass die angewendete Infusionstherapie eine höhere Standardisierung des Verfahrens und damit eine bessere Vergleichbarkeit der Werte ermöglicht. Bei nierenkranken bzw. -insuffizienten Hunden mit Vomitus und Dehydratation ist eine bedarfsgerechte kontinuierliche Infusionstherapie erforderlich. Analog zur vorliegenden Studie sollte daher auch bei diesen Tieren der vorteilhafte Einfluss einer kontrollierten Infusionstherapie auf die GFR-Messung in weiteren Untersuchungen überprüft werden. Die mittels Jodkontrastmittel-Clearance unter Infusionsbedingung gemessene GFR lag bei 4,78 ± 1,172 ml/min/kg KM (arithmetischer Mittelwert ± Standardabweichung; n = 30). Es wurde für diese Methode ein Referenzbereich von 3,3-7,0 ml/min/kg KM (2,5 %- und 97,5 %-Quantil; n = 30) ermittelt. In der klinischen plazebokontrollierten und randomisierten Studie war es das Ziel, bei Hunden mit CNI den Einfluss von Benazepril und Heparin auf die Nierenfunktion, die Hämostase sowie den Blutdruck zu prüfen. In diesem Zusammenhang wurden auch die Prävalenz und die Folgeschäden einer systemischen arteriellen Hypertonie herausgearbeitet. Zusätzlich wurde die Präzision des verwendeten Blutdruckmessgerätes überprüft. Es wurden 26 Hunde unterschiedlicher Rassen, Geschlechter, Körpermassen und verschiedenen Alters in 3 Gruppen aufgeteilt. Gruppe B (n = 10): 0,49 [0,46-0,52] mg Benazepril-HCl/kg KM einmal täglich oral über 180 Tage Gruppe BH (n = 10): 0,51 [0,42-0,63] mg Benazepril-HCl/kg KM einmal täglich oral über 180 Tage und 150 IE Natrium-Heparin/kg KM dreimal täglich subkutan über die ersten 6 Tage Gruppe P (n = 6): Benazepril-Plazebo einmal täglich oral über 180 Tage Gruppenübergreifend wurde ein protein-, phosphor- und natriumreduziertes Diätfuttermittel über 180 Tage verabreicht. Verlaufskontrollen erfolgten an den Tagen 3, 6, 30, 90 und 180, wobei die Gruppenvergleiche zu diesen Zeitpunkten auf Basis der Differenzen der Messwerte zu den entsprechenden Ausgangswerten durchgeführt wurden. In den Gruppen B und BH wurden im Vergleich mit der Gruppe P eine Verbesserung des Allgemeinbefindens am Tag 180 (p < 0,05), eine Steigerung der GFR ab Tag 90 (p < 0,05), eine Reduktion von Harnstoff an den Tagen 30 (Gruppe BH) und 180 (p < 0,05) und Kreatinin ab Tag 30 (Gruppe BH) beziehungsweise am Tag 180 (Gruppe B) (p < 0,05) sowie eine Abnahme des Protein/Kreatinin-Quotienten am Tag 180 (p < 0,05) nachgewiesen. Eine Reduktion des systolischen und diastolischen Blutdruckes wurde in den Gruppen B und BH ab Tag 6 beobachtet (p < 0,05). Es wurde eine Prävalenz der systemischen arteriellen Hypertonie von 46,2 % (12/26) ermittelt (systolischer und/oder diastolischer Blutdruck > 160/100 mm Hg). Bei 8 der 12 Hunde lag eine kombinierte systolische und diastolische Hypertonie vor. Bei je 2 Hunden wurde eine isoliert systolische bzw. diastolische Hypertonie diagnostiziert. Eine mittelgradige Hypertonie wurde bei 4 der 12 hypertonen Hunde festgestellt (180-200 mm Hg systolisch und/oder 125-135 mm Hg diastolisch). Bei den anderen 8 Hunden lag eine geringgradige Hypertonie vor. Hochgradige Formen wurden nicht beobachtet. Als Endorganschäden einer systemischen Hypertonie wurden eine hypertrophe Kardiomyopathie (n = 2) und subretinale Blutungen mit (n = 1) bzw. ohne Ablatio retinae (n = 1) diagnostiziert. Zusammengefasst kann eine frühzeitige und langfristige Therapie der CNI des Hundes mit Benazepril empfohlen werden. Für die kurzzeitige Heparintherapie konnte mit der vorliegenden Studie kein Einfluss auf die untersuchten Nierenfunktionsparameter nachgewiesen werden. In weiterführenden Untersuchungen sollten an einem größeren Probandenkollektiv die in dieser Studie beobachteten therapeutischen Vorteile des Benazeprils sowie mögliche positive Wirkungen einer längerfristigen Behandlung mit Antikoagulanzien überprüft werden. Für das geprüfte oszillometrisch arbeitende Blutdruckmessgerät MEMOPRINT® wurde aus 156 Messserien mit jeweils 3-5 Einzelmessungen ein Variationskoeffizient für die Messung des systolischen Blutdruckes von 5,21 ± 2,86 [0,6-9,2] % (arithmetischer Mittelwert ± Standardabweichung [Minimum-, Maximumwert]) errechnet. Der Variationskoeffizient für die Messung des diastolischen Blutdruckes lag bei 6,14 ± 3,56 [1,1-10,3] %. Unter Zugrundelegung der in einer vorangegangenen Studie durch andere Untersucher ermittelten hohen Messgenauigkeit sowie der in der eigenen Studie nachgewiesenen guten Präzision des Blutdruckmessgerätes kann dessen Eignung zur routinemäßigen Messung des systolischen und diastolischen arteriellen Blutdruckes beim Hund festgestellt werden.  

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Tenhündfeld, Jörg: Plazebokontrollierte und randomisierte Studie zur Therapie der chronischen Niereninsuffizienz des Hundes mit Benazepril und Heparin. Hannover 2002. Tierärztliche Hochschule.

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