Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover (TiHo)

Bedeutung von Adrenomedullin für die hyper- und hypodyname Phase der Endotoxämie

Sander, Jörg

Septic shock is characterized by two distinct hemodynamic phases, an early hyperdynamic and a late hypodynamic state. The latter condition contributes to organ hypoperfusion and is, therefore, associated with increased mortality rates. Adrenomedullin (AM) has been identified as a vasodilatory peptide hormone, playing a key role in the regulation of cardiovascular functions. However, it is still not fully understood whether the circulatory failure in sepsis and systemic inflammatory response syndrome (SIRS) is linked to vascular hyporeactivity against AM. This study was designed as a prospective, controlled laboratory experiment to determine whether administration of exogenous AM may be useful to prevent or reverse the moribund hypodynamic stage in ovine endotoxemia. Twenty-four ewes, weighing 36,9 ± 1,1 kg were instrumented with a pulmonary catheter and a femoral artery catheter for chronic study. Following a 24-hour recovery period, a baseline measurement (BL) in the healthy state was performed. The sheep were randomly allocated to one of the three study groups: control (n = 8), treatment (n = 8) and prophylaxis (n = 8). All groups were subjected to a continuous endotoxin infusion (ETX, Salmonella typhosa) started with 10 ng·kg-1·min-1 and doubled every hour for six times, until a maximum dose of 640 ng·kg-1·min-1 was given. Since pilot experiments demonstrated that this approach reliably produces a hypodynamic circulation after four hours, the treatment group received AM (50 ng·kg-1·min-1) at this point of time for the remaining three hours of ETX challenge. In the prophylaxis group, AM and ETX (50 ng·kg-1·min-1) were infused simultaneously from the beginning to the end of the seven-hours treatment period. Then, the surviving sheep were anaesthetized with propofol and killed with a lethal dose of potassium chloride. The following data were recorded: cardiac index (CI), heart rate (HR), mean arterial pressure (MAP), systemic vascular resistance index (SVRI), central venous pressure (CVP), mean pulmonary arterial pressure (MPAP), pulmonary vascular resistance index (PVRI), pulmonal capillary wedge pressure (PCWP), oxygen delivery (DO2), oxygen consumption (VO2), oxygen extraction rate (O2-ER),arterial lactate concentration (lac) and core body temperature (temp.). Data are expressed as mean ± S.E.M. Following four hours of endotoxemia, the control group exhibited a hypodynamic circulation characterized by a decrease in CI (4,9 ± 0,3 vs. 7,5 ± 0,5 l·min-1·m-2; p<0,001), and a 16% reduction in MAP, accompanied by an increase in SVRI (1443 ± 68 vs. 1012 ± 64 dyne·cm-5·m2; p<0,001). Compared with baseline, ETX infusion also increased MPAP (31 ± 2 vs. 20 ± 1 mmHg) and PVRI (313 ± 31 vs. 98 ± 9 dyne·cm-5·m2; each p<0,001). In the course of the experiment, these hemodynamic changes further deteriorated and were associated with a decrease in DO2 and VO2, followed by an increase in arterial lactate concentration (7 hours vs. BL: 3,6 ± 0,4 vs. 0,9 ± 0,1 mmol·l-1; p<0,001). Assessment of the CI/O2-ER-ratio suggested the presence of oxygen supply dependency in five sheep. Following four hours of endotoxemia, similar changes were found in the treatment group. Administration of AM led to a successive increase in CI (7 hours vs. 4 hours: 9,5 ± 0,7 vs. 5,7 ± 0,3 l·min-1·m-2; p<0,001) and caused a shift from the hypodynamic circulation to a hyperdynamic state. The associated improvement in systemic O2-transport prevented the occurrence of tissue dysoxia in any sheep. Prophylactic administration of AM caused a hyperdynamic circulation and prevented the shift to the moribund hypodynamic stage. In addition, AM infusion evaded not only the occurrence of oxygen supply dependency but also of pulmonary hypertension. Compared with controls, sheep from prophylaxis group showed a lesser increase in lactate levels (7 hours vs. 4 hours; 2,7 ± 0,4 vs. 3,6 ± 0,4 mmol·l-1; p<0,001). In the experimental setting of ovine endotoxemia, AM has proven to be a useful agent, reversing and preventing both hypodynamic circulation and tissue dsyoxia. Whether administration of exogenous AM may also reduce the incidence of multiple organ failure and mortality remains to be investigated. However, the beneficial effects of AM deserve further studies and support its investigative use in humans.

Der septische Schock ist durch eine frühe hyperdyname und eine spätere hypodyname Phase charakterisiert. Die späte Phase führt häufig über eine Hypoperfusion der Gewebe zu Multi­organversagen (MODS) und ist mit erhöhten Mortalitätsraten assoziiert. Das vasoaktive Peptidhormon Adrenomedullin (AM) hat eine besondere Bedeutung für die Regulation der kardiopulmonalen Homöostase. Bisher konnte nicht geklärt werden, inwiefern eine Toleranz der Gefäße gegenüber AM zum Kreislaufkollaps in der Sepsis und dem systemic inflam­matory response syndrome (SIRS) führt. In dieser Arbeit sollte an wachen, chronisch instru­mentierten Schafen untersucht werden, ob die Gabe von exogenem AM die hypodyname Zir­kulation verhindern oder rückgängig machen kann. Im Rahmen der Untersuchungen wurde weiblichen Schafen der Rasse Schwarzköpfiges Fleischschaf mit einem Gewicht von 36,9 ± 1,1 kg in Narkose ein Pulmonalarterien-Katheter und ein Femoralarterien-Katheter implantiert. Nach einer 24-stündigen Erholungszeit folgte eine Baselinemessung (BL) im gesunden Zustand. Die Tiere wurden via Randomisierung drei Gruppen zugeteilt: Kontrollgruppe (n = 8), Therapiegruppe (n = 8) und Prophylaxegruppe (n = 8). Die Versuchsdurchführung begann mit einer Endotoxin-Infusion (LPS von Salmonella typhosa) in allen Versuchsgruppen mit einer Dosis von 10 ng·kg-1·h-1, die durch stündliche Verdopplung bis zur Dosis von 640 ng·kg-1·h-1 gesteigert wurde. Da Vorversuche zeigten, dass die Tiere durch diese Behandlung nach vier Stunden verlässlich einen hypo­dynamen Kreislaufstatus erreichen, wurde den Tieren der Therapiegruppe zu diesem Zeit­punkt eine AM-Infusion mit 50 ng·kg-1·h-1 für die restlichen drei Versuchsstunden verab­reicht. In der Prophylaxegruppe wurde die AM-Infusion mit 50 ng·kg-1·h-1 während der ge­samten Versuchsdauer zeitgleich mit den gesteigerten Endotoxin-Dosierungen verabreicht. Nach Beendigung der Versuche wurden die Tiere euthanasiert. Im Versuch wurden folgende Daten erhoben: Herzindex (CI), Herzfrequenz (HF), arterieller Mittel­druck (MAP), systemvaskulärer Widerstandsindex (SVRI), zentralvenöser Druck (CVP), pulmonalarterieller Mitteldruck (MPAP), pulmonalvaskulärer Wi­derstandsindex (PVRI), pulmonaler Kapillarverschlussdruck (PCWP), Sauerstoffangebot (DO2), Sauerstoff­verbrauch (VO2), Sauerstoffextraktionsrate (O2-ER), Laktatwert (Lac) und Körperkern­temperatur (Temp.). Die Daten sind als Mittelwerte ± Standardfehler (S.E.M.) angegeben. Nach vier Stunden Versuchsdauer zeigten die Tiere der Kontrollgruppe eine hypodyname Zirkulation, charakterisiert durch einen stark reduzierten CI (4,9 ± 0,3 vs. 7,5 ± 0,5 l·min-1·m-2; p<0,001), einen um 16% reduzierten MAP und einen kompensatorischen Anstieg des SVRI (1443 ± 68 vs. 1012 ± 64 dyne·cm-5·m2; p<0,001). Im Vergleich zur Baselinemessung waren auch der MPAP (31 ± 2 vs. 20 ± 1 mmHg) und der PVRI erhöht (313 ± 31 vs. 98 ± 9 dyne·cm-5·m2; jeweils p<0,001). Im weiteren Versuchsverlauf verschlechterten sich die hämodynamischen Veränderungen und waren mit einer Reduktion von DO2 und VO2 asso­ziiert, in deren Folge der Laktatwert anstieg (7 h vs. BL: 3,6 ± 0,4 vs. 0,9 ± 0,1 mmol·l-1; p<0,001). Die Berechnung des CI/O2-ER Quotienten zeigte eine pathologische O2-Ver­sor­gung in fünf Schafen. Vier Stunden nach Initiierung der Endotoxämie waren die gleichen Veränderungen bei den Schafen der Therapiegruppe zu beobachten. Die Gabe von AM führte zu einem sukzessiven Anstieg des CI (7 h vs. 4 h: 9,5 ± 0,7 vs. 5,7 ± 0,3 l·min-1·m-2; p<0,001) und zum Übergang der hypodynamen Zirkulation zu einem hyperdynamen Status. Die Verbesserungen im syste­mischen O2-Transport verhinderte die Gewebsdysoxygenierung in allen Schafen. Die prophylaktische Gabe von AM führte bei allen Tieren zur hyperdynamen Zirkulation und verhinderte die Entstehung eines hypodynamen Kreislaufstatus. Weiterhin trat durch die AM-Infusion keine pathologische O2-Versorgung auf; ebenso wurde der pulmonale Hypertonus abgeschwächt. Verglichen mit der Kontrollgruppe wiesen die Tiere der Prophylaxegruppe einen geringeren Anstieg der Laktatwerte auf (7 h Prophylaxe vs. Kontrolle: 2,7 ± 0,4 vs. 3,6 ± 0,4 mmol·l-1; p<0,001). In dieser Arbeit wurde an wachen, chronisch instrumentierten Schafen gezeigt, dass a) die therapeutische AM-Gabe eine hypodyname Zirkulation in einen stabileren hyperdynamen Kreislaufzustand konvertieren kann und b) die Entstehung eines hypodynamen Status durch die prophylaktische AM-Applikation verhindert werden kann. Des Weiteren wirkt AM zuver­lässig einer Gewebsdysoxygenierung entgegen. Weitere Untersuchungen müssen zeigen, ob die Verabreichung von AM ebenso das Auftreten eines MODS verhindern und die Mortalität senken kann. Diese positiven Studienergebnisse lassen vermuten, dass AM auch in der klini­schen Praxis bei septischen Patienten von Nutzen sein kann. Diese Hypothese sollte in kli­nischen Studien kritisch überprüft werden.

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Sander, Jörg: Bedeutung von Adrenomedullin für die hyper- und hypodyname Phase der Endotoxämie. Hannover 2003. Tierärztliche Hochschule.

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