Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover (TiHo)

Einfluss von rhBMP-2 auf die Konsolidierung von Knochenregenerat im Rahmen der Distraktionsosteoneogenese im Schafmodell

Halbritter, Ute

The objective of this interdisciplinary study was to achieve an acceleration of the consolidation of bone after distraction osteogenesis. One decisive disadvantage of distraction osteogenesis is the long duration of the consolidation of the newly grown bone structure. In case of defects needing several centimetres of new grown bone it may take months to years before the organ fully recovers. Shortening the duration of the total treatment is, therefore, of great medical interest. Distraction itself cannot be accelerated without endangering nerves, muscles, and tendons. The approach to shorten the duration of the treatment, therefore, focuses on the consolidation phase. This study was to show, that the consolidation can be shortened by applying osteoinductive growth factors. The growth factor recombinant human Bone Morphogenetic Protein (rhBMP-2) was injected percutaneously into the distraction gap. The injection was performed with water soluble rhBMP-2 as well as with rhBMP-2 mixed with a self-hardening calcium phosphate cement. The study centred on a tibia distraction model in which surgery was performed on 32 sheep with a half ring external fixator and a diaphyseal osteotomy. A latency period of 4 days was followed by a 20 day period of distraction. The rate of distraction was 1,25 mm a day at a rhythm of two daily distractions. The consolidation period lasted for 51 days. The sheep were divided into 4 groups. The animals of group I and II were injected on the last day of distraction (study day 23). The injection of group I consisted of 1 ml water solution of 4 mg rhBMP-2 and an injectable calcium phosphate cement. Group II was injected with buffer solution and the calcium phosphate cement carrier. In group III three injections were performed on the days 3, 10 and 17 of the study. On each injection day 1ml of water solution containing 4 mg rhBMP-2 were injected . The study group IV was the control group without injections. Weekly radiographs were taken throughout the study in order to document the healing process. Furthermore in vivo stiffness measurements were performed weekly beginning on the 23. day of the study. The animals were euthanized on study day 74. Bone mineral content and bone mineral density were measured by DEXA. Finally the biomechanical testing for torsion stiffness took place. Statistical analysis of the x-rays showed significantly higher data for group III compared to group IV on the study day 32. On day 30 of the study the in vivo stiffness measurements for group III showed statistical significantly higher data than for all other groups. Torsional stiffness of the tibiae of group III proved to be significantly higher according to the statistical analysis than for group I and IV. The results indicate that the repetitive injections of rhBMP-2 at an early stage of bone healing accelerate the bone regeneration after distraction osteogenesis significantly, compared to a single injection of rhBMP-2 at later stages. The findings of this study are seen as a basis for future treatments of human patients with massive bone defects caused e.g. by tumours, accidents, infections or congenital diseases. The percutaneous injection of BMP is interesting for the clinical praxis because of less tissue damage and less risks compared to an open surgery. Clinical studies will have to prove how effectively the results can be transferred to the consolidation of human bone.  

Ziel dieser interdisziplinären Studie war die Beschleunigung der Knochenkonsolidierung nach Distraktionsosteoneogenese. Ein wesentlicher Nachteil der Distraktionsosteoneogenese liegt in der langen Zeitdauer bis zur Konsolidierung des neugebildeten Knochens. Bei Defekten von mehreren Zentimetern vergehen Monate bis Jahre bZusis zur vollständigen Funktionsfähigkeit des Knochens. Eine Verkürzung der Behandlungsdauer ist daher von großem medizinischen Interesse. Die Disktraktion selbst lässt sich nicht beschleunigen, da die Gefahr von Schäden an Nerven, Muskeln und Sehnen zu groß wäre. Der Ansatz einer kürzeren Behandlungsdauer liegt also in der Konsolidierungsphase. Diese kann z.B. durch den Einsatz von osteoinduktiven Wachstumsfaktoren verkürzt werden. Der Wachstumsfaktor rekombinantes humanes Bone Morphogenetic Protein-2 (rhBMP-2) wurde perkutan in den Distraktionsspalt injiziert, sowohl in wässriger Lösung, als auch mit einem selbsthärtenden Kalzium-Phosphat-Zement als Carrier. Mittelpunkt dieser Studie war der Modellversuch einer Tibiadistraktion an 32 Schafen. Den Versuchstieren wurden ein Halbringfixateur angelegt und es wurde jeweils eine diaphysäre Osteotomie durchgeführt. Nach einer Latenzzeit von 4 Tagen folgte eine 20 tägige Distraktionsphase mit einer Distraktions­geschwindigkeit von 1,25 mm pro Tag in 2 Schritten. Die Konsolidierungsphase betrug 51 Tage. Die Tiere wurden in vier Gruppen eingeteilt. Die Schafe der Gruppe I und II erhielten eine Injektion am letzen Distraktionstag (23. Studientag). Die Injektion der Gruppe I erfolgte mit 4 mg rhBMP-2 in einem Kalzium-Phosphat-Carrier. Bei Gruppe II wurde der Carrier mit Pufferlösung vermischt. In der Gruppe III wurden 4 mg rhBMP-2 in wässriger Lösung dreimal im Abstand von jeweils sieben Tagen injiziert, beginnend am 3. postoperativen Tag (3., 10. und 17. Studientag). Die Gruppe IV diente als Kontrollgruppe ohne Injektionen. Als Messverfahren für die Beurteilung des Heilungsverlaufs während der Studie dienten wöchentliche Röntgenaufnahmen und eine wöchentliche in vivo Steifigkeitsmessung ab dem 23. Studientag. Nach der Euthanasie der Schafe am 74. Studientag wurde mit DEXA-Messungen die Knochendichte und der Knochenmineralgehalt bestimmt. Weiterhin erfolgten biomechanische Tests zur Torsionssteifigkeit post mortem jeweils an der rechten und linken Tibia vergleichend. Die statistische Auswertung der Röntgenaufnahmen ergab signifikant höhere Werte für die Gruppe III gegenüber der Gruppe IV an Studientag 32. Am 30. Studientag waren die Messwerte der in vivo Steifigkeitsmessungen für die Gruppe III statistisch signifikant höher als für die anderen drei Gruppen. Die Torsionssteifigkeit der Gruppe III bei der biomecha-nischen Knochentestung war statistisch signifikant höher als die der Gruppen I und IV. Die Ergebnisse weisen darauf hin, dass die mehrfache Applikation von rhBMP-2 zu einem frühen Zeitpunkt die Knochenkonsolidierung nach Distraktionsosteoneogenese im Vergleich zur späteren Injektion statistisch signifikant beschleunigen kann. Die vorliegenden Daten dieser Studie bilden eine Grundlage für eine mögliche zukünftige Behandlung von Patienten, die unter massiven Knochendefekten aufgrund von Tumoren, Unfällen, Infektionen oder kongenitalen Erkrankungen leiden. Interessant ist vor allem die perkutane Injektion von BMP, da dadurch die Gewebeverletzungen und die Gefahren eines offenen operativen Eingriffs nicht gegeben sind. Klinische Studien müssen Aufschluss darüber geben inwieweit die hier gewonnenen Erkenntnisse auf die Knochenkonsolidierung des Menschen übertragen werden können.

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Halbritter, Ute: Einfluss von rhBMP-2 auf die Konsolidierung von Knochenregenerat im Rahmen der Distraktionsosteoneogenese im Schafmodell. Hannover 2003. Tierärztliche Hochschule.

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