Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover (TiHo)

Mutationsanalyse an dem Kandidaten-Gen AY147037 aus der "kritischen" Deletionsregion 7q22-q31.1 bei myeloischen Leukämien des Menschen

Hofmann, Kathrin

The aim of this study was to analyse the candidate gene with the Genbank accession number AY147037 for mutation in human patients with myeloid leukaemia and 7q aberrations. Aberrations of the long arm of chromosome 7 (7q-) are recurring chromosome abnormalities detected in myeloid leukaemia mainly located in the chromosomal region 7q22-q31.1. The gene AY147037 is located in the so called critical deleted region 7q22-q31.1 and is considered as a candidate playing a pathogenetic role in myeloid leukaemias. In this study 15 patients with acute myeloid leukaemia or myelodysplastic sydrome and chromosomal 7q22 aberration were screened by SANGER et al. (1977) chain termination sequencing. Additionally, the DNA from 6 cancer cell lines (K562, HL60, Lama84, Molt4, Pank-I, Jurkat) and 5 healthy donors were analysed. No inactivating mutations were detected, a silent mutation, a transition from cytosin to guanin without amino acid change, was identified in exon 8 in 5 patients and in K562, Molt4 and Pank-I cell lines. The results can be interpreted as follows: 1.) In the gene AY147037 inactivation of one allele contributes to leukemogenesis. Hence, the gene AY147037 could be a haploinsuffcient tumour suppressor gene. 2.) Another possibility is that the gene is regulated by mechanisms like methylation and demethylation. 3.) Concerning the heterogeneity of translocation and deletion breakpoints the existence of other myeloid leukaemia associated genes in the critical deleted region 7q22-q31.1 that have not been identified has to be discussed. To investigate the normal function of the gene AY147037 and its pathogenetic role in leukaemogenesis the construction of specific animal models would be useful

Das Ziel der vorliegenden Untersuchung war es, beim Menschen das Kandidaten-Gen mit der Genbank Nummer (accession number, Acc. No.) AY147037 auf Mutationen bei Patienten mit myeloischer Leukämie und einer 7q-Aberration zu analysieren. Diese Arbeit basiert auf der Beobachtung, dass Aberrationen des langen Armes von Chromosom 7 (7q-) eine häufige chromosomale Veränderung bei der myeloischen Leukämie darstellen, die überwiegend in der chromosomalen Region 7q22-q31.1 lokalisiert ist. Das Gen AY147037 liegt in der so genannten „kritischen“ Deletionsregion 7q22-q31.1 und ist somit ein potentieller Kandidat, der in der Leukämieentstehung eine wichtige Rolle spielen könnte. Im Rahmen der Arbeit wurden 15 Menschen mit akuter myeloischer Leukämie bzw. myelodysplastischem Syndrom und chromosomaler 7q22 Aberration mit Hilfe der Sequenzierung nach SANGER et al. (1977) auf Mutationen untersucht. Zusätzlich wurde die DNA von 6 Tumor-Zelllinien (K562, HL60, Lama84, Molt4, Pank-I, Jurkat) sowie von fünf gesunden Probanden analysiert. Es fanden sich keine inaktivierenden Mutationen, lediglich in Exon 8 konnte bei 5 Patienten und bei den Zelllinien K562, Molt4 und Pank-I eine so genannte stille Mutation, ein Basenaustausch von Cytosin gegen Thymin ohne Aminosäurenwechsel, identifiziert werden. Die Ergebnisse dieser Arbeit lassen verschiedene Interpretationen zu: 1.) Bei dem Gen AY147037 reicht die Inaktivierung eines Allels zur Entstehung der myeloischen Leukämie aus. Somit könnte es sich bei dem Gen AY147037 um ein haploinsuffizientes Tumor-Suppressorgen handeln. 2.) Eine weitere Möglichkeit wäre, dass das Gen über andere Mechanismen wie z.B. durch Methylierung und Demethylierung, reguliert wird. 3.) Aufgrund der Heterogenität der bislang identifizierten Translokations- und Deletionsbruchpunkte ist es auch denkbar, dass in der „kritischen“ Deletionregion 7q22-q31.1 weitere bislang noch nicht identifizierte Gene liegen. Um die normale Funktion des Gens AY147037 sowie seine Rolle in der Leukämieentwicklung untersuchen zu können, wäre die Konstruktion spezifischer Tiermodelle wünschenswert.

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Hofmann, Kathrin: Mutationsanalyse an dem Kandidaten-Gen AY147037 aus der "kritischen" Deletionsregion 7q22-q31.1 bei myeloischen Leukämien des Menschen. Hannover 2003. Tierärztliche Hochschule.

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