Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover (TiHo)

Die Mammatumorerkrankung der Hündin und ihre Eignung als biologisches Modell für die Frau

Mellin, Anna

In this study, differences and similarities between human and canine histopathological types of mammary gland tumors were evaluated. Also, parameters of prognostic significance in human breast cancer patients were investigated. Moreover, receptor status (estrogen-progesterone), proliferation rate and expression of Her-2/neu and p53 oncogenes were determined. Canine mammary tumors from 136 dogs were classified according to the histological classification scheme of breast tumors (WHO 1981). Exceptions were two entities which do not exist in the human histological classification scheme of breast tumors. The invasive epithelial/myoepithelial carcinoma and the epithelial/myoepithelial adenoma consisted of an epithelial and a myoepithelial component. Invasive carcinomas and non-invasive carcinomas were graded (G1-G3; Van Nuys). Immunohistochemistry was performed in all malignant tumors, using antibodies against estrogen/progesterone receptors, Ki-67, Her-2/neu and p53. Clinical staging was done in 75 dogs according to the TNM‑classification and were followed for a median of 18 months. 43% (59/136) dogs had benign tumors, dysplasias or tumor-like lesions. The most frequently diagnosed benign lesions were pleomorphic adenoma, adenosis/lobular hyperplasia and epithelial/myoepithelial adenoma. 57% (77/136) dogs had malignant tumors, and of these 60 had invasive tumors: 23 invasive ductal, 17 invasive papillary, 8 invasive tubular, 7 invasive epithelial/myoepithelial, 2 invasive lobular carcinoma and 3 others. Within the group of dogs with non-invasive carcinoma, 9 of 17 had intraductal papillary, 7 intraductal in-situ and one dog had an intralobular carcinoma. Most none-invasive carcinomas were graded as poorly differentiated (G3). Of the invasive ductal, papillary and tubular carcinomas 50% (25/50) were graded as poorly, 40% as medium and 10% were classified as well differentiated. 8 of 17 of the non-invasive carcinomas showed an expression of progesterone and 11 of 17 an expression of estrogen receptors. Of the invasive carcinomas 29 of 60 showed an expression of progesterone and 35 of 60 expressed estrogen receptors. Most of the none-invasive carcinoma showed low proliferation rates. The majority of the invasive ductal carcinomas proliferated at high level, invasive papillary at a medium, invasive tubular and invasive epithelial/myoepithelial proliferated at low levels. Her-2/neu overexpression could only be demonstrated in invasive tumors of three dogs. None of the non-invasive carcinomas showed a p53 expression. Of 60 dogs with an invasive carcinoma, 12 were classified p53 positive. Dogs with benign and malignant tumors in TNM stage IV (4/75) had a median survival of 2 months, TNM III (20/75) of 13 months, TNM II (12/75) of 14 months and TNM I (39/75) of 16 months. A univariate analysis (Kaplan Meier survival curve, log rank‑test) of the correlation between survival and the differentiation of tumors, hormone expression, proliferation rate (Ki-67) and clinical stage (TNM) was done. In the univariate analysis only the differentiation of the tumors (p=0.0024), the proliferation rate (p=0.0049) and the clinical stage (p<0.0000) were significantly correlated with survival. Histologic counterparts of human invasive and non-invasive carcinoma subtypes can be demonstrated in the female dog. Main differences are the incidence of tumor types and the occurrence of myoepithelial proliferation in canine mammary tumors. Similarities could be demonstrated in the expression of hormone receptors (estrogen-progesterone), Her-2/neu, and p53 and as well in the strong correlation between tumor differentiation, proliferation rate, clinical staging and survival.

Ziel der vorliegenden Studie war es zu untersuchen, inwieweit Parallelen zwischen den histomorphologisch klassifizierbaren Mammatumorformen der Frau und der Hündin bestehen. Neben den traditionellen Parametern wie Histologie und Malignitätsgrad sollten in der eigenen Studie weitere Parameter untersucht werden, die in der Routinediagnostik humaner maligner Mammatumoren angewandt werden. Immunhistochemisch wurden insbesondere der Steroidhormonrezeptor-Status (Östrogen- und Progesteronrezeptor Expression), verschiedene Onkogene (p53-Expression und Her-2/neu-Überexpression) und die Proliferationsrate (über Ki-67) an den malignen Mammatumoren der Hündin gemessen. Bei einem Teil der Hündinnen wurde in der vorliegenden Arbeit eine klinische Verlaufskontrolle durchgeführt. Ein weiteres wichtiges Ziel der selbstdurchgeführten Studie war es, neue Erkenntnisse für die Krebserkrankung der Hündin, auch in Hinblick auf eine bessere Prognosestellung, zu gewinnen. Für die eigene Untersuchung stand Tumormaterial aus der Einsendungsdiagnostik des Instituts für Pathologie der Tierärztlichen Hochschule Hannover durch die Klinik für kleine Haustiere der Tierärztlichen Hochschule Hannover zu Verfügung. Bei dem von 136 Hündinnen stammenden Material handelte es sich um spontan aufgetretene Mammatumoren aus dem Zeitraum von 1992-2000. Der überwiegende Teil der in die Studie aufgenommenen caninen Mammatumoren konnte analog nach den Vorgaben der WHO-Klassifikation von 1981 für humane Mammatumoren eingeteilt werden. Eine Ausnahme hiervon bildeten im eigenen Untersuchungsgut zwei Entitäten, die in dieser Form nicht in der WHO-Klassifikation für humane Mammatumoren enthalten sind. Diese aus einer epithelialen und aus einer myoepithelialen Komponente zusammengesetzten Tumoren wurden je nach Dignität in dieser Studie als epitheliales/myoepitheliales Adenom oder invasiv epitheliales/myoepitheliales Karzinom bezeichnet. Insgesamt wiesen im eigenen Untersuchungsgut 43% (59/136) der Hündinnen benigne Tumoren, Dysplasien oder tumorähnliche Veränderungen auf. Die am häufigsten diagnostizierten benignen Veränderungen waren pleomorphe Adenome, Adenosen/lobuläre Hyperplasien und epithelial/myoepitheliale Adenome. Maligne Tumoren kamen bei 57% (77/136) der Hündinnen vor. Bei 17 Hündinnen wurden nicht-invasive Karzinome diagnostiziert. Diese wurden differenziert und bei neun Hündinnen ein intraduktales papilläres Karzinom, bei sieben ein intraduktales Karzinom und bei einer Hündin ein intralobuläres Karzinom festgestellt. Von 77 Hündinnen mit malignen Tumoren litten 60 an einem invasiven Karzinom Die häufigsten invasiven Tumoren im eigenen Untersuchungsgut waren das invasiv duktale Karzinom (23/60), das invasiv papilläre Karzinom (17/60) und das invasiv tubuläre Karzinom (8/60). Insgesamt wurde bei sieben (7/60) Hündinnen ein invasiv epitheliales/myoepitheliales Karzinom festgestellt. Der überwiegende Anteil der nicht-invasiven Karzinome zeigte eine schlechte Differenzierung (G3). 24 der Karzinome von 48 Hündinnen mit einem invasiv duktalen, papillären und tubulären Karzinom waren durch einen hohen Malignitätsgrad gekennzeichnet (G3), 20 durch einen mäßigen (G2), und 4 wurden als gut differenziert eingestuft (G1). Acht von 17 der nicht-invasiven Karzinome zeigten eine Expression von Progesteronrezeptoren und elf von 17 eine Östrogenrezeptor-Expression. Von den invasiven Karzinomen wiesen 29 von 60 eine Progesteron- und 35 von 60 eine Östrogenrezeptor-Expression auf. Bei den nicht-invasiven Karzinomen zeigte die Mehrheit der Tumoren eine niedrige Proliferationsrate. Von den invasiv duktalen Karzinomen wies die Mehrheit eine hohe Proliferationsrate auf, die invasiv papillären Karzinome überwiegend eine mittlere und die invasiv tubulären Karzinome eine niedrige Proliferationsrate. Bei den invasiv epithelialen/myoepithelialen Karzinomen wurde überwiegend eine niedrige Proliferationsrate festgestellt. Eine Her-2/neu-Überexpression trat bei zwei Hündinnen mit einem invasiv duktalen Karzinom und bei einer Hündin mit einem epithelialen/myoepithelialen Karzinom auf. Keines der diagnostizierten intraduktalen Karzinome (n=20) wurde als p53-positiv bewertet. Von 60 Hündinnen mit invasiven Tumoren zeigten 12 von 60 Hündinnen Tumoren, die als p53-positiv eingestuft wurden. Zum Zeitpunkt der ersten Operation wurden von den 75 Hündinnen in der prospektiven Studie mit benignen und malignen Tumoren 39 in das Stadium I (mittlere Überlebenszeit 16 Monate), 12 in das Stadium II (mittlere Überlebenszeit 14 Monate), 20 in das Stadium III (mittlere Überlebenszeit 13 Monate) und 4 in das Stadium IV (mittlere Überlebenszeit 2 Monate) eingeteilt. Die Ergebnisse der Histologie, Immunhistochemie und klinischen Untersuchung aus der prospektiven Gruppe wurden mittels einer univariaten Überlebenszeitanalyse nach Kaplan-Meier und einem Log Rank Test auf ihre Unterschiede in den verschiedenen Gruppen überprüft. Eine bessere Prognose und damit eine längere Überlebenszeit zeigten Hündinnen mit benignen Tumoren, Dysplasien oder tumorähnlichen Veränderungen (p=0.0024), mit malignen Tumoren mit einer geringen Proliferationsrate (p=0.0049) und mit einer Einstufung in ein niedriges WHO-Stadium zum Zeitpunkt der ersten Operation (p<0.0000). Im eigenen Untersuchungsgut konnten histomorphologisch analoge Veränderungen zu den humanen malignen und benignen Tumoren identifiziert werden. Unterschiede lagen vor allem in den Inzidenzen der Tumorsubtypen und dem Auftreten einer myoepithelialen Proliferation in benignen und malignen Tumoren vor. Ein Äquivalent zum caninen epithelialen/myoepithelialen Karzinom wurde bisher in der humanen Mamma nicht identifiziert. Übereinstimmungen mit den humanen Mammatumoren gab es auch in der Expression von Steroidhormonrezeptoren (Östrogen und Progesteron) und den Onkogene Her-2/neu und p53. Die Dignität, die Proliferationsrate und das klinische WHO-Stadium nach TNM-Klassifikation stellten sich, wie beim Mammakarzinom der Frau, als wichtige ergänzende Prognosefaktoren für die Mammatumoren der Hündin dar. Aufgrund der in dieser Studie festgestellten Übereinstimmungen zwischen den histomorphologisch klassifizierbaren Tumorformen der Frau und der Hündin erscheint die Mammatumorerkrankung der Hündin als geeignetes biologisches Modell für die Frau. Einschränkungen ergeben sich maßgeblich aus den unterschiedlichen Inzidenzen der Tumorsubtypen zwischen den Spezies und dem häufigen Auftreten einer myoepithelialen Proliferation in den benignen und malignen Mammatumoren der Hündin.

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Mellin, Anna: Die Mammatumorerkrankung der Hündin und ihre Eignung als biologisches Modell für die Frau. Hannover 2004. Tierärztliche Hochschule.

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