Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover (TiHo)

Meta-analytische und experimentelle Untersuchungen zur Gefäßdichte in Tumoren

Schmidt, Jarno Marius

A substantial number of studies have analyzed the intratumoral microvessel density (MVD) in human solid tumors. Several hundred reports have correlated microvessel density with prognosis or angiogenic cytokine expression. In view of this extensive body of data with highly variable results, the actual microvessel density of malignant solid tumors is largely unknown. This study is the first extensive meta-analysis of published microvessel density counting studies. An electronic search of the Medline database identified 180 articles which were eligible for this analysis. Microvessel densities in these studies were assessed in malignant mammary, lung, prostate, colorectal, and cervical cancer. In spite of the variation among studies, meta-analysis of these scientific articles revealed surprisingly similar microvessel densities. Apart from non-small-cell-lung cancer with 71±10 vv/mm² (mean±SEM), the published data varied from 105±6 vv/mm² (mammary carcinoma) to 121±21 vv/mm² (cervical carci­noma) (mean ±SEM). These results are highly relevant with respect to the implementation of antiangiogenic tumor therapies. Microvessel density reflects the angioarchitectural parameter intercapillary distance (ICD). A decrease of intratumoral microvessel density may lead to progressive tumor necrosis. To examine the relationship between microvessel density and necrosis, a model was designed based on the analysis of a panel of experimental tumors to assess and calculate intercapillary distance from microvessel density. There was an inverse relationship between the two parameters (ICD = (1043,4/MVD0,5) -15,6). A tumor growth limiting intercapillary distance of 160-400 µm was found in perivascular cuffs. This reflects a tumor growth limiting microvessel density of 6-35 vv/mm². Co-quantification of tumor necrosis and microvessel density showed that alterations of microvessel density had little effect on tumor necrosis above the calculated tumor growth limiting microvessel density of 6‑35 vv/mm². These results indicate that at least a 2-3 fold decrease of microvessel density is required to prevent tumor expansion in vascular hotspots of malignant mammary, lung, prostate, colorectal and cervical cancer suggesting that a MVD reduction below 6-35 vessels per mm² will lead to progressive tumor shrinkage.

Die Bestimmung der Gefäßdichte (MVD) ist eines der am häufigsten verwendeten Verfahren der Angiogeneseforschung. Trotz umfangreicher Untersuchungen in allen epidemiologisch relevanten humanen Tumoren ist das quantitative Ergebnis der Gefäßzählung wegen stark divergierender Angaben in der Literatur unklar. Die vorliegende Arbeit stellt die erste umfassende Meta-Analyse der publizierten Gefäßdichten dar. In der Datenbank Medline wurden 180 wissenschaftliche Artikel identifiziert, in denen die Gefäßdichte in den gefäßreichsten Tumorarealen von Mamma-, Lungen-, Prostata-, Kolorektal- und Zervixkarzinomen untersucht wurde. Es konnte meta-analytisch nachgewiesen werden, dass die Gefäßdichten dieser Tumorgruppen mit Ausnahme der Lungenkarzinome trotz der variierenden Angaben in der Literatur auffallend ähnlich sind und sich nicht signifikant voneinander unterscheiden. Während für die Lungenkarzinome Werte von 71±10 vv/mm² (Mittelwert±SEM) kalkuliert werden konnten, lag die MVD der anderen Tumorgruppen zwischen 105±6 vv/mm² (Mammakarzinome) und 121±21 vv/mm² (Zervixkarzinome) (Mittelwert ±SEM). Die Kenntnis dieser Werte ist für die Planung und Evaluierung antiangiogener Therapien von großer Bedeutung, denn eine Reduktion der Gefäßdichte in den vaskulären hotspots kann schließlich zur Tumornekrose führen. Dieser Zusammenhang zwischen der Gefäßdichte und Tumornekrosen wurde an experimentellen Tumoren untersucht. Es wurde ein Modell entwickelt, mit dem zum ersten Mal ein reziproker Zusammenhang zwischen interkapillarer Distanz und Gefäßdichte nicht nur nachgewiesen sondern auch quantifizierbar gemacht wurde (ICD = (1043,4/MVD0,5) ‑ 15,6). An perivaskulären Manschetten wurde eine interkapillare Distanz von 160-400 µm ermittelt, oberhalb der es zum abrupten Tumorzelluntergang kommt. Diese Distanz entspricht nach dem Modell einer Gefäßdichte von 6-35 Gefäßen pro mm². Tatsächlich konnte in einer vergleichenden Untersuchung von Gefäßdichten und Tumornekrosen an experimentellen Tumoren bestätigt werden, dass Fluktuationen der Gefäßdichte oberhalb von ca. 35 Gefäßen pro mm² keinen oder nur einen geringen Einfluss auf die Tumornekrose haben. Für die untersuchten humanen Tumore bedarf es folglich einer mehr als 2- bis 3-fachen Reduktion der Gefäßdichte, um eine Zerstörung der gefäßreichsten Tumorareale zu erreichen

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Schmidt, Jarno Marius: Meta-analytische und experimentelle Untersuchungen zur Gefäßdichte in Tumoren. Hannover 2004. Tierärztliche Hochschule.

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