Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover (TiHo)

Untersuchungen zu pharmakologischen Wirkungen des PDE4-Inhibitors Cilomilast und des [beta]2-Agonisten Isoxsuprin an bovinen Myometriumstreifen, isoliert perfundiertem Uterus und in vivo

Bock, Katrin

In this study the isolated tyrode-perfused bovine uterus was tested concerning different methods of contractility measuring. Therefore the reaction of the myometrium of cows around estrus was tested within three different models. First the common way of contraction-measuring with uterine strips was examined and then compared to the results from measuring the intrauterine pressure by using micro-tranducers in the model of the isolated perfused uterus and in an in-vivo-model. To compare the three models, different common substances were applied: Oxytocin and the ß2-sympathomimetic isoxsuprine. Oxytocin (in vitro: 10-9 mol/l, in vivo: 0,04 IE/kg KGW) led to a significant measurable increase of uterine contractility in all cases while isoxsuprine (in vitro: 10-5 mol/l bzw. in vivo: 0,24 mg/kg KGW) induced significant relaxation. Regarding to their quality, the results of the isolated perfused bovine uterus are comparable to the results of the in-vitro-measuring with myometrial strips as well as to the results of the in-vivo-study. The model seems to be suitable to get informations about the pharmacological influence of test substances on the myometrium and therefore may help to a reduce animal experiments. A quantitative comparison of the results was not possible within this study because of the different methods of measurement and the significant differences in the quantitiy of the measured values. The reasons for this are discussed. In addition the PDE (phosphodiesterase) 4-inhibitor Cilomilast was tested concerning  its relaxative skills on the bovine myometrium. The test substance (10-5 mol/l) led to a significant relaxation of the myometrial strips while the organs in the model of the isolated perfused uterus and in the in-vivo-examinations just showed a tendency to relax after the administration of cilomilast. Temporarily there are just fractional informations about the pharmacocinetis of the test substance. Therefore further studies should be evaluated.

In der vorliegenden Arbeit wurde der isoliert tyrode-perfundierte Rinderuterus im Hinblick auf seine Eignung als Methodik zur funktionellen Analyse der Uterusmotorik getestet. Dazu wurden  Kontraktilitätsmessungen am Uterus des Rindes mit drei verschiedenen Modellen vergleichend vorgenommen. Neben intrauteriner Druckmessung mittels Micro-Sonden am isoliert perfundierten Uterus und im In-vivo-Modell, fand das klassische Modell der Kraft-Weg-Aufnahme zur Messung an Myometriumstreifen Verwendung. Zum Vergleich der drei Modelle wurden zunächst Substanzen mit bekannter Wirkung auf das Myometrium eingesetzt. Als Testsubstanzen dienten Oxytocin und das ß2-Sympathomimeticum Isoxsuprin. Oxytocin (in vitro: 10-9 mol/l bzw. in vivo: 0,04 IE/kg KGW) führte in allen Fällen zu einer messbaren Kontraktion des Myometriums während Isoxsuprin (in vitro: 10-5 mol/l bzw. in vivo: 0,24 mg/kg KGW) eine Relaxation bewirkte. Die Resultate der Kontraktilitätsmessungen am isoliert perfundierten Rinderuterus sind mit den Ergebnissen anderer Kontraktilitäts-messungen (in vitro und in vivo) qualitativ vergleichbar. Das Modell erscheint daher für Untersuchungen zur pharmakologischen Beeinflussung der myometrialen Aktivität geeignet. Deshalb kann der isoliert perfundierte Rinderuterus als ein Beitrag zur Reduzierung von Tierversuchen gesehen werden. Ein quantitativer Vergleich konnte nicht erstellt werden, da es sich zum einen um verschiedene Messtechniken handelte, zum anderen stellten sich die gemessenen Werte bei dem Modell des isoliert perfundierten Uterus erheblich geringer dar. Ursachen hierfür wurden diskutiert.  Zusätzlich wurde der PDE4-Inhibitor Cilomilast im Hinblick auf seine relaxierenden Eigenschaften am Myometrium untersucht. Die Testsubstanz führte im Modell des Myometriumstreifen (10-5 mol/l) zu einer deutlichen Relaxation der glatten Muskulatur, während sowohl beim isoliert perfundierten Uterus als auch im In-vivo-Modell nur eine Tendenz zur relaxierenden Wirkung festgestellt werden konnte. Zur Zeit gibt es in der Literatur nur wenige Angaben zur Pharmakokinetik der Testsubstanz. Es wird empfohlen, weitere Untersuchungen am Uterus mit Cilomilast durchzuführen.

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Bock, Katrin: Untersuchungen zu pharmakologischen Wirkungen des PDE4-Inhibitors Cilomilast und des [beta]2-Agonisten Isoxsuprin an bovinen Myometriumstreifen, isoliert perfundiertem Uterus und in vivo. Hannover 2004. Tierärztliche Hochschule.

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