Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover (TiHo)

Elektrophysiologische und echokardiographische Phänotypisierung A1 und A3 Adenosinrezeptor überexprimierender Mäuse

Fortmüller, Lisa

During as well as after phases of ischemia, an activation of A1 and A3AR in the heart induces decreased cellular damage as well as an improved restoration of cardiac functioning. Gene therapy aimed at enhancing expression of adenosine receptors appears to be a promising method to protect the heart from ischemic damage. In order to investigate electrophysiological and functional impact of enhanced AR expression, electro- and echocardiographic studies were conducted on mice overexpressing A1 or A3AR in the heart. 6-channel-surface-ECGs were carried out on narcotized adult mice and non-narcotized five days old mice, while long-term ECGs were realized using telemetric transmitter implants on freely moving and physically stressed adult mice. Age-related echocardiographic examination series were conducted. Furthermore, cardial atria and ventricles of A1 and A3AR+ mice were examined histologically and biochemically. A1AR overexpression caused decreased chronotropic response of the heart on physical stress. No matter which autonomic tone, AV nodal conduction delay was found when compared to wild type mice. A3AR+ mice display bradycardia at rest with atrial arrhythmia, diverse AV nodal blocks and ventricular escape rhythm. Physically stressed, transgenetic hearts showed bradycardic sinus rhythm with 1st degree AV block without arrhythmia. With ongoing aging process, transgenetic mice developed bradycardiomyopathy in the atria over time also extending to the ventricular level. Overexpressed A3AR appears to be involved in the tonic regulation of the heart rate in sinus node and in AV-nodal conduction time during periods of low autonomic tone. On the other hand, overexpressed A1AR seemingly induces decreasing adrenergic stimulation of the heart rate, while also affecting conduction time in AV nodes, with autonomic tone being independent. Electrophysiological and morphological consequences of AR overexpression indicate that gene therapy based on receptor overexpression may consequently induce negative effects on the heart.

Die Aktivierung der AR A1 und A3 bewirkt in Herzen während und nach Ischämiephasen eine Verringerung der Zellschädigung und eine verbesserte Wiederherstellung der Funktionsfähigkeit. Eine gesteigerte Expression von Adenosinrezeptoren als Gentherapie scheint eine vielversprechende Maßnahme darzustellen, das Herz vor ischämischem Schaden zu bewahren. Um die phänotypischen Auswirkungen einer gesteigerten AR-Expression zu untersuchen, wurden vergleichende elektro- und echokardiographische Untersuchungen an Mäusen durchgeführt, die den A1 oder den A3AR im Herzen überexprimieren. EKGs wurden als 6-Kanal-Oberflächen-EKG unter Narkose und bei jungen unsedierten Mäusen, sowie als Langzeit-EKG bei adulten Mäusen mit Hilfe eines telemetrischen, implantierten Transmitters bei sich frei bewegenden, sowie bei körperlich belasteten Mäusen durchgeführt. Es wurden altersabhängige serielle echokardiographische sowie histologische und biochemische Untersuchungen der Herzen durchgeführt. Eine Überexpression des A1AR resultierte in einer verminderten chronotropen Antwort des Herzen auf körperliche Belastung. Unabhängig vom autonomen Tonus zeigten sie eine verlängerte Überleitungszeit im AV-Knoten gegenüber Wildtyp-Herzen. A3AR+ Mäuse zeigten eine Ruhebradykardie mit atrialen Arrhythmien und verschiedengradigen AV-Blöcken und ventrikulärem Ersatzrhythmus. Unter Belastung wiesen die transgenen Herzen einen bradykarden Sinusrhythmus mit AV-Block I. Grades auf. Mit zunehmendem Alter entwickelten die A3AR+-Mäuse eine Bradykardiomyopathie, die sich von den Vorhöfen auf die Ventrikel ausbreitete. Die überexprimierten A3AR scheinen in die tonische Regulation der Herzfrequenz im Sinusknoten und die Überleitungszeit im AV-Knoten während Perioden mit niedrigem autonomen Tonus involviert zu sein. Die überexprimierten A1AR hingegen scheinen die Abschwächung einer adrenergen Stimulation auf die Herzfrequenz zu bewirken, aber auch die Überleitungszeit im AV-Knoten, unabhängig vom Tonus des autonomen Nervensystems, zu beeinflussen. Die elektrophysiologischen und morphologischen Folgen einer AR-Überexpression machen deutlich, dass eine Gentherapie, die auf der Rezeptorüberexpression beruht, auch mit negativen Auswirkungen auf das Herz rechnen muss.

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Fortmüller, Lisa: Elektrophysiologische und echokardiographische Phänotypisierung A1 und A3 Adenosinrezeptor überexprimierender Mäuse. Hannover 2004. Tierärztliche Hochschule.

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