Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover (TiHo)

Funktionelle Bedeutung des endothelialenen P-Selektins und der VEGF-Rezeptoren VEGFR1 und VEGFR2 bei der hämatogenen Metastasierung im Lungenmelanom-Modell der Maus

Böhme, Beatrice

Metastasis continues to be the major cause of morbidity and mortality in malignancies. Accordingly, factors that may contribute to the ability of cancer cells to establish metastases could serve as attractive target for therapeutic intervention. Transplantation of bone marrow from P-selectin-deficient into wild-type mice is shown to convey inhibition of experimental melanoma metastasis, whereas the extent to which bone marrow-conferred lack of platelet P-selectin expression attenuated melanoma lung metastasis was significantly less than that seen in P-selectin-deficient mice. By blocking P-selectin function via administration of heparin or P-selectin-directed antibodies, this effect could still be reduced. Accumulating evidence suggests that new vessel formation may also be contributed to by endothelial cells that originate from bone marrow-derived highly proliferative endothelial progenitor cells (EPCs). These studies sought to extend the current knowledge about the role of VEGFR+ bone marrow-derived progenitors in malignancies by employing an experimental melanoma metastasis assay. Taking metastatic foci at lung surfaces as end-point in the experimental metastasis assay, sole administration of neutralizing antibody directed against either VEGFR1 or VEGFR2 failed to exert significant effects on formation of lung melanoma metastasis. Only neutralizing antibodies against VEGFR1 and VEGFR2 formation and growth of B16 cell metastases were substantially suppressed. Also, mobilization of VEGFR+ progenitor subsets in metastases-bearing mice was independent of VEGFR1- and VEGFR2. Whereas the precise mechanisms of action of anti-VEGFR blockade are yet to be defined, the presented data clearly indicate that simultaneous signaling via VEGFR1 and VEGFR2 is critical for melanoma experimental lung metastasis to occur. Together, these data indicate that (A) endothelial P-selectin plays an important role as adhesion molecule in blood-born melanoma metastasis, and that (B) VEGFR1/VEGFR2-signaling contributes to both establishment and growth of lung metastases. Thus, P-selectin, VEGFR1 and VEGFR2 could serve as potential future targets for therapeutic strategies.

Die limitierte Wirksamkeit derzeit verfügbarer Therapieansätze im Falle von Tumormetastasen ist zumeist für die ungünstige Prognose betroffener Patienten verantwortlich. In früheren Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass dem Adhäsionsmolekül P-Selektin eine zentrale Rolle bei der hämatogenen Metastasierung und Etablierung von Sekundärtumoren zukommt. Es konnte nachgewiesen werden, dass die endotheliale P-Selektin-Expression die hämatogene Metastasierung begünstigt. In weiteren Untersuchungen zeigte sich, dass die einmalige Gabe von Heparin als P-Selektin-Blocker während der Zirkulation der Tumorzellen ausreicht, um die Entwicklung hämatogener Metastasen signifikant zu reduzieren. Heparin beeinflusst in erster Linie die Etablierung von Metastasen, während Initiierung und Wachstum unbeeinträchtigt bleiben. Um nachfolgend überprüfen zu können, ob aus dem Knochenmark stammende Vorläufer-zellen in Metastasen integriert werden, wurde ein Transplantationsmodell verwendet, bei dem Empfängertiere mit Knochenmark von Mäusen rekonstituiert wurden, die das LacZ-Reportergen in allen Zellspezies bzw. unter der transkriptionellen Kontrolle des endothelzellspezifischen VEGFR2-Promotor exprimieren. Während eine Integration von Endothelvorläuferzellen nicht gezeigt werden konnte, ließ sich jedoch die Rekrutierung myelomonozytärer Zellen aus dem Knochenmark in experimentelle Lungenmetastasen darstellen. Die funktionellen Bedeutung der VEGF-Rezeptoren auf die Ausbildung experimenteller Lungenmetastasen wurde mittels selektiver VEGFR1- bzw. VEGFR2-Blockade untersucht. Bei kombinierter Anwendung von anti-VEGFR1- und anti-VEGFR2-Antikörpern konnten Entstehung und Wachstum von B16-Metastasen substantiell unterdrückt werden. Die unterschiedliche Wirksamkeit der kombinierten gegenüber der alleinigen Hemmung von VEGF-Rezeptoren war dabei nicht mit entsprechenden Veränderungen im entzündlichen CD45+Infiltrat assoziiert. Auch führte die simultane Blockierung der VEGF-Rezeptoren 1 und-2, die die Ausbildung von Melanommetastasen in der Lunge wirkungsvoll unterdrückt, weder zu einer bedeutsamen Verminderung der endothelialen, noch der hämatopoetischen Vorläuferzellen im peripheren Blut Metastasen-erkrankter Tiere. Zusammenfassend konnte gezeigt werden, dass die Expression des endothelialen P-Selektins und die der VEGF Rezeptoren VEGFR1 und VEGFR2 mögliche attraktive Zielstrukturen für zukünftige Ansätze in der Behandlung von metastasierenden Tumorerkrankungen darstellen könnten.

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Böhme, Beatrice: Funktionelle Bedeutung des endothelialenen P-Selektins und der VEGF-Rezeptoren VEGFR1 und VEGFR2 bei der hämatogenen Metastasierung im Lungenmelanom-Modell der Maus. Hannover 2004. Tierärztliche Hochschule.

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