Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover (TiHo)

Polymorphismen im Multidrug-Resistance (MDR1)-Gen

Baars, Cordula

Epilepsy is the most common chronic neurological disease in humans and animals, such as dogs and cats. Pharmacotherapy is still the most important form of therapy. In spite of the broad range of antiepileptic drugs, one third of patients do not respond to anticonvulsant therapy, they are pharmacoresistant. The causes and the underlying mechanisms of pharmacoresistance are still poorly understood, but it is likely to be a multifactoriell process. An important characteristic of pharmacoresistant epilepsy is that most patients with refractory epilepsy are resistant to most, and often all, antiepileptic drugs. This points to unspecific mechanisms such as multidrug resistance systems, including membrane transporters such as P-glycoprotein. Because of the localization at the blood-brain barrier, the ATP-driven efflux transporter restrict the entry of lipophilic substrates into the brain. Local overexpression of P-glycoprotein in the epileptic focus limits the accumulation of antiepileptic drugs and reduces the effective concentration at target sites in epileptogenic tissues. The results of pharmacogenetic studies indicate a certain MDR1-genotype, which could be associated with pharmacoresistance in patients with epilepsy. In the Amygdala-kindling-model of epilepsy, subgroups of pharmacosensitive (responders) and pharmacoresistant (nonresponders) rats of different rat strains were compared by SSCP-analysis and sequencing analysis with regard to their Mdr1a-genotype, which is coding for P-glycoprotein in rats. The results indicated that there are no polymorphisms in the exons of Mdr1a. Thus, genetics of the Mdr1a-coding sequence are not involved in the interindividual differences of the anticonvulsant response in the same rat strain, and responders and nonresponders cannot be assigned to a certain Mdr1a-genotype. In contrast, the comparison of the Mdr1a-genotype of different rat strains gives evidence for a possible correlation between the detected single nucleotide polymorphisms and strain-specific pharmacosensitivity. An MDR1 polymorphism in a subpopulation of collies and seven further dog breeds, a 4-bp deletion mutation, results in a truncated, nonfunctional P-glycoprotein. Therefore, an allele-specific polymerase chain reaction-based screening method was developed and validated. Based on the validation by sequence-analysis, the allele-specific PCR proved to be a robust, reproducible and specific tool for rapid determination of the MDR1-genotype in dogs.

Epilepsie ist die häufigste chronische Erkrankung des Zentralnervensystems beim Menschen, aber auch bei Hund und Katze. Die wichtigste Therapieform sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin ist nach wie vor die Pharmakotherapie. Sowohl human- als auch tiermedizinisch sprechen etwa ein Drittel der Patienten nicht auf die Therapie an, sie erweisen sich als pharmakoresistent. Die Ursachen und Mechanismen der Pharmakoresistenz sind bislang noch nicht ausreichend aufgeklärt, es wird vermutet, dass es sich um einen multifaktoriellen Prozess handelt, bei dem sowohl genetische als auch krankheitsbedingte sowie pharmakotherapiebedingte Faktoren eine Rolle spielen. Genetische Polymorphismen könnten erklären, warum ein Individuum auf die Behandlung mit einem Arzneimittel anspricht, während es bei einem anderen Individuum keine Wirkung zeigt. In vielen Studien konnten Hinweise dafür erhalten werden, dass der Multidrug-Transporter P-Glykoprotein, der als ATP-verbrauchendes Efflux-Transporterprotein an der Blut-Hirn-Schranke exprimiert wird, an der Ausprägung der Pharmakoresistenz von Epilepsien beteiligt ist. In einem Modell für Temporallappenepilepsie wurden bei Ratten verschiedener Stämme mittels SSCP-Analyse und Sequenzierung keine Unterschiede in der kodierenden Sequenz des Mdr1a-Gens, dass für eine Isoform von P-Glykoprotein bei Ratten kodiert, gefunden, aufgrund dessen sich pharmakoresistente von pharmakosensitiven Tieren unterscheiden lassen. Dagegen konnten unterschiedliche genetische Varianten zwischen einzelnen Rattenstämmen gefunden werden, die darauf hinweisen, dass der genetische Hintergrund des Multidrug-Transporter-Gens MDR1 eine Rolle bei der Entwicklung von Pharmakoresistenz spielen könnte. Bei Hunden ist bereits bekannt, dass ein bestimmter Polymorphismus bei einigen Rassen in Form einer Deletion von 4 Basenpaaren im MDR1-Gen vorkommt, der zu einem verkürzten, nicht funktionsfähigen P-Glykoprotein führt. In der vorliegenden Arbeit wurde eine schnelle und einfache Screeningmethode entwickelt und validiert, die eine sichere Aufdeckung der Deletion im MDR1-Gen von Hunden erlaubt.

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Baars, Cordula: Polymorphismen im Multidrug-Resistance (MDR1)-Gen. Hannover 2005. Tierärztliche Hochschule.

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