Genetic analyses of elbow and hip dysplasia in German shepherd dogs

Ziele der vorliegenden Dissertation waren, das Auftreten und die Verteilung der Ellbogengelenkdysplasie (ED) in einer Stichprobe und der Hüftgelenkdysplasie (HD) bei allen geröntgten Deutschen Schäferhunden aus der deutschen Population zu untersuchen, Aussagen zu Verwendbarkeit verschiedener Beurteilungsschemata der ED zu treffen, und den Zuchtfortschritt der HD, sowie den Vererbungsmodus für HD in der deutschen Schäferhundepopulation zu bestimmen.   Übersicht über die Ellbogengelenkdysplasie des Hundes Bei der Ellbogengelenkdysplasie des Hundes handelt es sich um eine progressive Skeletterkrankung, die mit osteoarthrotischen Veränderungen, einer Inkongruenz des Ellbogengelenkes, einem fragmentierten Processus coronoideus medialis (FCP), Osteochondrosis dissecans der Trochlea humeri (OCD), oder einem isolierten Processus anconaeus (IPA) einhergehen kann. Verschiedene Faktoren, beispielsweise Störungen der enchondralen Ossifikation, der Wachstumsrate und der Synchronisation von Wachstumsprozessen könnten einen Beitrag zur Entstehung der Ellbogengelenkdysplasie leisten. Klinische Symptome treten vor allem bei jungen Hunden in Form von (intermittierender) Lahmheit auf; radiologisch können osteoarthrotische Veränderungen oder Hinweise auf die oben genannten Primärläsionen auftreten. Die Heritabilität für ED wurde unter Verwendung unterschiedlicher Verfahren bei verschiedenen Rassen geschätzt, und lag im mittleren bis niedrigen Bereich. Unter Verwendung eines linearen Tiermodels mittels Residual Maximum Likelihood (REML)-Ansatz wurden dabei Heritabilitäten zwischen h2 = 0,10 und h2 = 0,37 für verschiedene finnische und deutsche Hunderassen ermittelt. In neueren Studien wurde für ED und FCP ein gemischtes Modell der Vererbung mit Segregation eines Hauptgens und dem zusätzlichen Einfluss einer polygenen Komponente vermutet. Bisherige Selektionsprogramme anhand des Phänotyps resultierten in den meisten Fällen in einer Senkung der Prävalenz, könnten aber unter Umständen durch separate Erfassung der verschiedenen Komponenten der ED und Beachtung des möglichen Hauptgens verbessert werden.   Übersicht über die Vererbung der Hüftgelenkdysplasie des Hundes Die Hüftgelenkdysplasie des Hundes ist eine schon seit langem bekannte und weit verbreitete degenerative Skeletterkrankung, für die schon früh eine erbliche Komponente angenommen wurde. Vergebliche Bemühungen, das Auftreten von HD mit monogen autosomalen Formen der Vererbung in Einklang zu bringen, resultierten in der Annahme einer polygenen Vererbung mit zusätzlichem Umwelteinfluss. Heritabilitäten wurden in der Folge in einer großen Anzahl von Rassen geschätzt, und lagen beim Deutschen Schäferhund je nach verwendetem Modell und untersuchter Population zwischen h2 = 0,11 und h2 = 0,6, und bei den anderen Rassen zwischen h2 = 0,05 und h2 = 0,93. Auch für Hüftgelenkdysplasie wurde die Möglichkeit einer gemischten Vererbung mit Hauptgenkomponente und polygenem Anteil postuliert. Gegenwärtig werden Quantitative Trait Loci (QTL) lokalisiert, die vielleicht von Bedeutung für die Entwicklung der Hüftgelenkdysplasie sind, und für zukünftig zu entwickelnde Gentests relevant sein könnten.   Genetische Analyse von drei verschiedenen Beurteilungssystemen für ED Einleitung Ziel dieser Untersuchung war es, verschiedene Systeme zur radiologischen Beurteilung des Ellbogengelenkes zu vergleichen und in Hinblick auf ihre Verwendbarkeit für Reihenuntersuchungen zu beurteilen. Das fünfstufige System ED-SV, das von der International Elbow Working Group empfohlen wird, findet auch bei den gegenwärtig auf freiwilliger Basis durchgeführten ED-Untersuchungen im Verein für Deutsche Schäferhunde (SV) e.V. Verwendung. Im Vergleich zu diesem System wurden die beiden Punktesysteme ED-LA nach Lang et al. (1998) und ED-TH nach Tellhelm (2003), die sieben verschiedene Befundkriterien beurteilen, bewertet. Material und Methoden Zur Beurteilung aller Ellbogenparameter konnten Informationen von 2.645 Deutschen Schäferhunden, die zwischen 1998 und 2001 geboren worden waren, verwendet werden. Genetische Parameter wurden unter Verwendung einer Pedigreedatei mit 11.426 Hunden aus sechs Generationen und linearen gemischten Tiermodellen geschätzt. Ergebnisse und Diskussion Mit zunehmendem Alter der Schäferhunde konnten für ED-SV, ED-LA und ED-TH umfassendere Veränderungen und steigende ED-Werte beobachtet werden. In der untersuchten Stichprobe wurden bei 22% der Hunde die ED-Grade Grenzfall bis schwere Dysplasie festgestellt; von den Grunderkrankungen isolierter Processus anconaeus (IPA), fragmentierter Processus coronoideus (FCP) und Osteochondrosis dissecans der Trochlea humeri (OCD) war FCP am häufigsten vertreten. Rüden waren dabei signifikant häufiger von ED betroffen und häufiger in den höheren ED-Graden vertreten. Zudem zeigten sie schon in jüngerem Alter Anzeichen für ED als Hündinnen. Die Heritabilitätsschätzwerte lagen mit h2 = 0,18 ± 0,04 für ED-SV, h2 = 0,11 ± 0,03 für ED-LA und h2 = 0,16 ± 0,04 für ED-TH im niedrigen bis mittleren Bereich, wobei ED-SV die höchste Heritabilität aufwies. Die Heritabilitäten für Einzelkriterien der Systeme ED-LA und ED-TH lagen zwischen h2 = 0,003 and h2 = 0,205. Additiv-genetische Korrelationen zwischen ED-SV, ED-LA und ED-TH waren größer als rg = 0,96. Da das offizielle System ED-SV die höchste Heritabilität der drei verglichenen Punktesysteme aufwies, sollte es den größten Selektionserfolg gewährleisten, und somit für einfache Reihenuntersuchungen am Besten geeignet sein. Auch für die einzelnen Befundkriterien nach ED-LA und ED-TH wurden Korrelationen geschätzt; aufgrund der geringen Befundzahlen sollten diese aber kritisch betrachtet werden. Die additiv-genetischen Korrelationen der einzelnen Befundkriterien für ED-LA und ED-TH zu den verschiedene Gesamtergebnissen der Systeme ED-SV, ED-LA und ED-TH lagen fast alle zwischen rg = 0,68 and rg = 0,98. Die Befundkriterien 1 – 5, also Osteophyten, Sklerosierung, Inkongruenz und Anzeichen für einen fragmentierten Processus coronoideus, und die Befundkriterien 6 - 7, also Anzeichen für einen isolierten Processus anconaeus und Osteochondrosis der Trochlea humeri, waren untereinander jeweils hoch positiv korreliert, wiesen jedoch negative additiv-genetische Korrelationen zueinander auf. Die Punktesysteme schienen beim Deutschen Schäferhund daher von zwei genetisch verschiedenen Merkmalskomplexen bestimmt zu werden, und eine Verbesserung der Selektion der Hunde gegen ED könnte durch Einbeziehen dieser zwei verschiedenen Komplexe in die Zuchtwertschätzung erfolgen.   Winkelmessung am Ellbogen zur ED-Erkennung Einleitung Als Alternative zur subjektiveren Klasseneinteilung des ED-SV-Systems wurde ein System vorgeschlagen, das durch objektive Messung von Ellbogenwinkeln die Erkennung und Bekämpfung von ED ermöglichen sollte. Die Größe dieser Winkel hängt von der Größe, den Proportionen und der Ausrichtung des Processus anconaeus (PA), des Radius (RA), des Olekranons (OL) und des Olekranons mit Teilen der Incisura trochlearis ulnae (UL) ab. Material und Methoden Die Varianzkomponentenschätzung erfolgte mit dem im vorigen Abschnitt für die genetische Analyse der drei verschiedenen Beurteilungssysteme für ED beschriebenen Datenmaterial. Eine signifikante Beeinflussung der gemessenen Ellbogenwinkel insbesondere durch Röntgenlagerung der Vordergliedmaße wurde festgestellt. Zusätzlich erfolgte die Schätzung von Zuchtwerten einerseits nur anhand des ED-SV-Grades, und andererseits unter zusätzlicher Berücksichtigung der Ellbogenwinkel als Hilfsmerkmale. Ergebnisse und Diskussion Die Ellbogenwinkel zeigten Heritabilitäten im mittleren bis hohen Bereich, werden also zu einem hohen Anteil genetisch bestimmt (Tabelle1).   Tabelle 1. Heritabilitäten (auf der Diagonalen), additiv-genetische Korrelationen (oberhalb der Diagonalen) und residuale Korrelationen (unterhalb der Diagonalen) von ED-SV und Ellbogengelenkwinkeln.   ED-SV OL PA UL RA ED-SV 0,18 ± 0,04 0,06± 0,08 0,31 ± 0,11 -0,02± 0,09 -0,04 ± 0,11 OL 0,10 ± 0,06 0,76 ± 0,04 0,26 ± 0,06 -0,88 ± 0,02 0,02 ± 0,06 PA 0,12 ± 0,04 0,19 ± 0,08 0,52 ± 0,05 -0,19 ± 0,06 0,33 ± 0,07 UL -0,11 ± 0,04 -0,35 ± 0,06 -0,07 ± 0,05 0,50 ± 0,04 -0,27 ± 0,07 RA 0,12 ± 0,04 -0,27 ± 0,07 -0,03 ± 0,05 -0,21 ± 0,04 0,39 ± 0,04 ED-SV: ED-Beurteilung, basierend auf den Empfehlungen der International Elbow Working Group; OL: Winkel, der die Neigung des Olekranons beschreibt; PA: Winkel, der die nach kranial gerichtete Ausprägung des Processus anconaeus beschreibt; UL: Winkel, der die Ausdehnung von Olekranon und Teilen der Incisura trochlearis beschreibt; RA: Winkel, der die Beteiligung des Radius an der Gelenkbildung beschreibt.   Die additiv-genetischen Korrelationen zwischen ED-SV und den drei Ellbogenwinkeln OL, UL und RA lagen allerdings nahe Null, für die Diagnostik von ED erscheinen die Winkel also nicht geeignet zu sein. Nur für den Winkel PA wurde mit rg = 0,31 eine höhere additiv-genetische Korrelation gefunden, die möglicherweise aus der Bedeutung dieser Lokalisation als Stelle des ersten Auftretens radiologischer Veränderungen in Form von Osteophyten resultiert. Eine Einbeziehung der Winkelinformationen verbesserte den Informationsgehalt der ED-Zuchtwerte bei multivariater Zuchtwertschätzung nicht wesentlich, so dass durch Verwendung der Winkelmessung beim Deutschen Schäferhund kein gesteigerter Selektionserfolg zu erwarten ist. Die Winkelmessung stellt somit für Deutsche Schäferhunde kein geeignetes Selektionskriterium gegen ED dar.   Genetische Trends der Hüftgelenkdysplasie in der Deutschen Schäferhundepopulation Einleitung In der deutschen Population Deutscher Schäferhunde gelten seit den 1960er Jahren Zuchtbestimmungen gegen HD. Die zuerst angewendete phänotypische Massenselektion wurde 1999 durch die Einführung von Best Linear Unbiased Prediction (BLUP) Methoden zur Zuchtwertschätzung mittels eines linearen Tiermodells unter Berücksichtigung aller Verwandschaftsbeziehungen ersetzt. Der bisherige Selektionsfortschritt gegen HD, insbesondere Veränderungen durch Einführung des Zuchtwert-basierten Selektionssystems im Jahr 1999, sollte nun für Hunde, die zwischen 1985 und 2003 geboren und beim SV registriert wurden, analysiert werden. Material und Methoden Die ausgewerteten Daten umfassten 157.455 HD-untersuchte, zwischen 1985 und 2003 geborene und beim Verein für Deutsche Schäferhunde (SV) e.V. registrierte Deutsche Schäferhunde (Datensatz 1); 40.270 dieser Hunde wurden zwischen 1998 und 2003 geboren und besaßen zusätzliche Informationen zu Röntgentierarzt und Untersuchungsalter (Teildatensatz 1). Die Zuchtwertschätzung erfolgte mittels der BLUP Methode für Datensatz 1, und mittels Gibbs Sampling für Teildatensatz 1. Ergebnisse und Diskussion Die Prävalenz der HD-Grade „fast normal“ bis „schwere Dysplasie“ nahm von 48,3% der registrierten Tiere, die zwischen 1985 und 1988 geboren worden waren, auf 35,3% der Tiere, die zwischen 1999 und 2003 geboren worden waren, ab. Ein nahezu linearer Abfall sowohl des phänotypischen (Abbildung 1) als auch des genetischen Trends ließ sich dabei feststellen. Der Gradient des phänotypischen Trends lag bei b = -0,021 ± 0,002 pro Geburtsjahr, wobei der mittlere HD-Grad zwischen 1985 und 2003 von 1,84 auf 1,42 reduziert wurde. Der Gradient des genetischen Trends vor und nach 1999 lag bei b = -1,69 ± 0,09 bzw. b = -1,43 ± 0,29. Abbildung 1. Phänotypischer Trend für alle auf HD untersuchten und zwischen 1985 und 2003 geborenen Deutschen Schäferhunde (Datensatz 1: N = 157.455).   Die Orientierung an Zuchtwerten bot effektivere Möglichkeiten der Selektion als die Auswahl nach dem Phänotyp, da Zuchtwerte auch innerhalb der phänotypisch gesunden Tiere eine Differenzierung ermöglichen. Niedrige Relativzuchtwerte (RZW) der Eltern waren mit einem höheren Anteil HD-freier Nachkommen assoziiert (Tabelle 2), und sind somit bei der Auswahl von Paarungspartnern zu bevorzugen.   Tabelle 2. Prozentsatz HD-freier Nachkommen in Abhängigkeit von den Relativzuchtwerten der Eltern für HD (Teildatensatz 1: N = 40.270). Relativzuchtwert Hündin ≤ 80 80-90 90-100 100-110 110-120 > 120 Rüde ≤ 80 91∙71 85∙45 81∙05 74∙95 69∙00 58∙10 80-90 87∙30 82∙44 76∙09 66∙64 58∙65 49∙58 90-100 85∙80 80∙75 73∙29 62∙59 57∙60 43∙67 100-110 83∙04 74∙68 70∙32 53∙81 46∙72 35∙96 110-120 77∙42 71∙96 63∙79 49∙15 44∙53 28∙91 >120 78∙76 66∙55 58∙72 48∙27 36∙96 25∙83 Bisher ließ sich durch Nutzung des BLUP-Systems aber noch kein gesteigerter Zuchtfortschritt erzielen, wofür die Zunahme der Inzuchtkoeffizienten ein möglicher Grund sein könnte. Auch waren höhere Inzuchtkoeffizienten der Hunde innerhalb des Geburtsjahres mit höheren relativen Zuchtwerten der Hunde verknüpft. Wie in der generellen Diskussion dargestellt, sollte daher durch Auswahl der Eltern in Hinsicht auf einen niedrigen Inzuchtkoeffizienten der Nachkommen der Zuchtfortschritt beschleunigt werden können.   Komplexe Segregationsanalyse der Hüftgelenkdysplasie beim Deutschen Schäferhund Einleitung Seit etwa 40 Jahren wird HD als multifaktorielle Erkrankung betrachtet. Studien neueren Datums warfen nun die Frage nach der Art der Vererbung der Hüftgelenkdysplasie beim Hund sowie die Möglichkeit der Existenz eines Hauptgens auf. Daher sollte nun der Erbgang unter Nutzung der umfangreichen Familienstrukturen und der hohen Anzahl von Untersuchungsergebnissen in der Deutschen Schäferhundepopulation analysiert werden. Material und Methoden Die Daten von 8.567 HD-bewerteten Schäferhunden aus 20 Familien mit je 3-4 Generationen wurden mittels komplexer Segregationsanalyse untersucht. Die verschiedenen monogenen, polygenen und gemischten Erbgangshypothesen wurden mittels regressiver logistischer Modelle getestet. Das fünfstufige Merkmal HD-Grad wurde dazu auf zwei verschiedene Arten in ein dichotomes (HD-Grad A als HD-frei (= 0), bzw. HD-Grade A und B als HD-frei (= 0), alle übrigen HD-Grade als befallen (= 1)), beziehungsweise in ein trichotomes Merkmal (HD-Grad A (= 0), HD-Grad B als leicht betroffen (= 1), HD-Grade C bis E als schwerer betroffen (= 2)) umkodiert. Ergebnisse und Diskussion Die Existenz eines Hauptgens mit zusätzlichem polygenen Einfluss konnte belegt werden. Hierbei war ein gemischtes Model mit dominanter Hauptgenkomponente für den Fall der dichotomen HD-Kodierungen am wahrscheinlichsten (Tabelle 3). Der homozygote unerwünschte Genotyp AA zeigte dabei nur geringe Genotypwahrscheinlichkeiten, wohingegen bei betroffenen Tieren eine auffallend hohe Wahrscheinlichkeit für den heterozygoten Genotyp AB festgestellt wurde. Die Selektion gegen Hüftgelenkdysplasie sollte daher durch den Versuch, das Allel A in der Deutschen Schäferhundepopulation zu eliminieren, verbessert werden. Gegenwärtige Bestrebungen mögliche QTL für HD zu identifizieren, um schließlich einen Gentest entwickeln zu können, sind daher vielversprechend. Hüftgelenkdysplasie und Ellbogengelenkdysplasie waren, wie in der generellen Diskussion dargestellt, mit einem additiv-genetischen Korrelationskoeffizienten von rg = 0,53 ± 0,09 positiv korreliert. Daher könnten sich pleiotrope Effekte einzelner oder nahe beieinander liegender Gene auf die verschiedenen Komponenten beider Krankheiten auswirken.   Tabelle 3. Komplexe Segregationsanalyse unter Verwendung regressiver logistischer Modelle für die dichotome Kodierung des Merkmals HD (HD-frei: HD-Grad A und B) bei Deutschen Schäferhunden. Getestete Hypothese Fam -2 lnL AIC χ2 FG p Allgemeines Modell              7 6447.6 6475.6 - - - µ-Modell - 6553.1 6555.1 105.5 13 <0.001 µ-Kov-Modell - 6553.1 6563.1 105.5 9 <0.001 Monogene Modelle Dominant - 6496.8 6502.8 49.2 11 <0.001 Rezessiv - 6495.2 6501.2 47.6 11 <0.001 Willkürlich - 6493.5 6501.5 45.9 10 <0.001 Polygene Modelle 1 6534.5 6540.5 86.9 11 <0.001   3 6525.7 6533.7 78.1 10 <0.001   5 6509.9 6519.9 62.3 9 <0.001   7 6509.5 6523.5 61.9 7 <0.001 Gemischte Modelle Dominantes Hauptgen, khw 5 6452.8 6468.8 5.2 6 0.518 Dominantes Hauptgen, hw 5 6453.4 6467.4 5.8 7 0.563 Rezessives Hauptgen, khw 5 6460.4 6476.4 12.8 6 0.046 Rezessives Hauptgen, hw 5 6465.7 6479.7 18.1 7 0.012 Willkürliches Hauptgen, khw 5 6448.6 6466.6 1.0 5 0.963 Willkürliches Hauptgen, hw 5 6451.6 6467.6 4.0 6 0.677 Fam: Familienoption; AIC: Informationskriterium nach Akaike; -2lnL: -2 log Likelihood; χ2: vergleicht das getestete Modell mit dem allgemeinen Modell; FG: Freiheitsgrad; µ-Modell: Modell setzt zufällige Umwelteffekte ohne genetische Komponente voraus; µ-Kov-Modell: Modell setzt zufällige Umwelteffekte unter zusätzlicher Berücksichtigung der Kovariablen Geschlecht und Untersuchungsalter voraus; khw: kein Hardy-Weinberg Gleichgewicht wird vorausgesetzt; hw: Annahme eines Hardy-Weinberg Gleichgewichtes.