Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover (TiHo)

Auswirkungen pathovaskuläre Prozesse wie Diabetes mellitus und arterieller Hypertonie auf die experimentelle Arteriogenese im Tiermodell der "Zucker Diabetic Fatty" (ZDF) Ratte

Becker, Wibke

Therapeutic arteriogenesis is potentially a novel strategy for the treatment of patients with coronary and peripheral arterial occlusive disease that cannot be treated with conventional methods. Yet, experimental data obtained under physiological conditions are not applicable to patients with enhanced risk developing heart and vascular disease, like diabetes mellitus and arterial hypertension. In this study we investigated geneticially modified rats showing the typical human vascular high risk factors (diabetes mellitus typ II, adipositas, hypercholesterolemia and alipoproteinemia) and compared them to healthy animals. Renovascular dependent arterial hypertension was induced by ,,2 kidney, 1 clip Goldblatt” method and the collateral growth was performed by unilateral femoral artery occlusion. The arteriogenic chemokine MCP-1 (and control PBS) was infused continuously via osmotic mini pump. Afterwards the extent of collateral growth was investigated radiologically by angiogram and histologically by BrdU-incorporation. Macrophage accumulation was determined after staining of collateral midzone segments with the monoclonal antibody ED-2. Collateral conductance was measured as functional parameter of collateral growth. For this purpose we evaluated blood flow and pressure gradients in in anesthesized animals via use of a Dopplerflowprobe and arterial catheters seven days after occlusion. Following results were obtained:    (1)               Macrophages accumulation and collateral proliferation were significantly reduced in diabetic animals.   (2)               Collateral growth and collateral conductance in diabetic animals, however , did not differ from healthy ones.   (3)               MCP-1 leads to an increase of macrophage accumulation and collateral proliferation, particularly in diabetic animals.   (4)               Collateral growth and collateral conductance were significantly reduced in animals with arterial hypertension.   (5)               The number of accumulating macrophages in hypertensive animals, however, did not differ from healthy ones.   In summary, the results show that macrophages accumulation under the influence of diabetis mellitus or arterial hypertension only play a minor role in the modification of the arteriogenic response. Whereas arterial hypertension influences the modification from preexisting arterial anastomoses into functional collateral vessels, diabetes mellitus primarily appears to affect the functionality of readily developed collateral vessels rather than their formation. These findings have serious consequences for the development of future therapeutic strategies to stimulate collateral growth under diabetic or hypertensive conditions. In the light of our findings it is unlikely that a single strategy will be successful under any condition. The future challenge will be to adapt certain combinations of arteriogenic growth factors to patients with specific risk factors.

Die therapeutische Arteriogenese könnte einen neuen Zugang in der Behandlung von Patienten mit arteriellen Verschlußkrankheiten darstellen, welche mit konventionellen Methoden nicht zu therapieren sind. Die unter physiologischen Bedingungen gewonnenen Erkenntnisse lassen sich aber nicht ohne weiteres auf Patienten, deren Gefäßsystem durch pathovaskuläre Erkrankungen wie Diabetes mellitus und arterielle Hypertonie vorbelastet ist, übertragen. In dieser Arbeit wurden zur Beurteilung des Einflusses von Risikofaktoren auf das Kollateralwachstum genetisch veränderte Ratten, mit dem für Menschen typischen Gefäßrisikoprofil (Diabetes mellitus Typ II, Adipositas, Hypercholesterinämie und Dyslipoproteinämie) untersucht und mit entsprechenden Kontrolltieren verglichen. Ein reninabhängiger arterieller Bluthochdruck wurde durch die ,,2 Nieren, 1 Clip Goldblatt Methodik“ chirurgisch induziert und das Kollateralwachstum operativ durch unilateralen Verschluss der Arteria femoralis provoziert. Die Infusion der arteriogenen Substanz MCP-1 (bzw. der Kontrollösung PBS) erfolgte durch osmotische Minipumpen. Das Ausmaß des Kollateralarterienwachstums und der Makrophagenakkumulation wurde radiologisch im Angiogramm und histologisch durch BrdU-Proliferations- und ED-2-Antikörperfärbung untersucht. Die Funktionsuntersuchung erfolgte durch Messung der kollateralen Konduktanz mittels arterieller Katheter und Doppler-Flowprobe. Die Untersuchungen führten zu folgenden Hauptergebnissen:   (1)   In den diabetische Tieren waren Makrophagenakkumulation und Gefäßproliferation deutlich reduziert.   (2)   Dagegen unterschieden sich diabetische Tiere nicht von gesunden Tieren im Bezug auf das Ausmaß der Kollateralisierung und der kollateralen Konduktanz.   (3)   MCP-1 führte gerade im diabetischen Tier zu einer Steigerung der Makrophagenakkumulation und Gefäßproliferation.   (4)   In den hypertensiven Tieren waren Kollateralisierung und kollaterale Konduktanz deutlich reduziert.   (5)   Hypertensive Tieren unterschieden sich dagegen kaum von gesunden Tieren im Bezug auf die Anzahl akkumulierender Makrophagen.   Diese Ergebnisse lassen vermuten, dass Makrophagen beim Einfluß der Risikofaktoren Diabetes mellitus und arterieller Hypertonie auf die Kollateralentwicklung nur eine untergeordnete Rolle spielen. Während der arterielle Hypertonus den Umbau präexistierender arteriolärer Anastomosen zu Kollateralarterien deutlich beeinflusst, scheint der Diabetes mellitus eher die Funktionalität der entstandenen Kollateralgefäße, als ihre Entstehung selbst zu beeinträchtigen. Diese Entdeckung hat Konsequenzen für die Entwicklung von Strategien zur Anwendung der therapeutischen Angiogenese oder vielmehr Arteriogenese unter diabetischen, bzw. hypertensiven Bedingungen. Eine künftige Herausforderung besteht darin, eine Kombination verschiedener angiogener Faktoren in Abstimmung auf unterschiedliche Risikofaktoren zu finden, um das Kollateralwachstum unter verschiedenen Bedingungen stimulieren zu können.

Quote

Citation style:

Becker, Wibke: Auswirkungen pathovaskuläre Prozesse wie Diabetes mellitus und arterieller Hypertonie auf die experimentelle Arteriogenese im Tiermodell der "Zucker Diabetic Fatty" (ZDF) Ratte. Hannover 2005. Tierärztliche Hochschule.

Rights

Use and reproduction:
All rights reserved

Export