Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover (TiHo)

Primäre Hämostase bei Hunden mit malignem Lymphom und Leukämie

Eberle, Nina

The purpose of this study was to examine the changes of the primary haemostasis and the influence of cytostatic chemotherapy within a group of dogs with malignant lymphoma or with leukaemia. 35 dogs with multicentric lymphoma, 9 dogs with acute lymphoblastic leukaemia and 6 dogs with chronic lymphatic leukaemia were examined. A control group of 40 healthy dogs served as a reference. 17 patients that received a cyclic combination chemotherapy protocol (therapy protocol 3 of the specialist group oncology of the German Veterinary Medical Society [DVG]) were examined in at different time points during the first 4 weeks of induction. Each examination included a measurement of capillary bleeding time, a analysis of the platelet function using the platelet-function-analyzer PFA®-100, the determination of platelet count and platelet aggregation by the Born-method. Both the closure time (the time up to the complete occlusion of the membrane’s aperture by plug formation) and the total volume of citrate blood flow in the capillary were measured by means of the platelet-function-analyzer. All the measurements were performed with a collagen/ADP-cartridge as well as a collagen/epinephrine-cartridge. A statistical comparison of the groups was carried out using the Kruskal-Wallis-test and the Mann-Whitney-test. The comparison between the different examination times within the group of animals with malignant lymphoma who received a cytostatic chemotherapy was made using the Friedman-test (global) and the Wilcoxon-test. The dogs with multicentric lymphoma (105 sec, Mann-Whitney-Test: p=0,0170) and with acute lymphoblastic leukaemia (115 sec, Mann-Whitney-Test: p=0,0100) showed an prolonged capillary bleeding time compared to the healthy control group (90 sec, Kruskal-Wallis-test: p=0,0107). The median closure time using the collagen/ADP-cartridge was significantly longer in dogs with acute lymphoblastic leukaemia (126 sec) than in healthy dogs (67 sec, Mann-Whitney-Test: p<0,0001) and dogs with multicentric lymphoma (74 sec, Mann-Whitney-Test: p=0,0030) (Kruskal-Wallis-test: p=0,0131). The total volume of blood flow measured using the collagen/ADP-cartridge was remarkably higher in dogs with malignant lymphoma and acute and chronic lymphatic leukaemia than in the healthy reference group (p<0,05; Kruskal-Wallis-test: p=0,0137). Comperable results were found in the measurements using the collagen/epinephrine-cartridge. Individual case studies of the patients indicated that the majority of the cases with abnormal values in the screening tests also showed a clearly decreased platelet count (<100.000/µl) and / or a reduced haematocrit (<30 %). The latter influences the measurements of the platelet-function-analyzer. All three groups of patients had a significantly lower platelet count than the healthy control group (p<0,0001). In case of the ADP-induced platelet aggregation there was no significant difference between the groups with multicentric lymphoma (median 72,5 %), acute lymphoblastic leukaemia (median 84,9 %), chronic lymphatic leukaemia (median 81,0 %) and the healthy reference group (median 89,5 %, p>0,05). One dog with a malignant lymphoma represented an extreme prolonged capillary bleeding time of 220 sec whereas other parameters were normal. One dog with chronic lymphatic leukaemia showed clearly abnormal values in the platelet function analysis by means of the collagen/ADP-cartridge and an extremely reduced maximum platelet aggregation. 15 minutes after the first treatment patients with malignant lymphoma under cytostatic chemotherapy showed a clearly reduced capillary bleeding time (median 90 sec) compared to the initial value (102,5 sec; p=0,0230). At no time during the examination under chemotherapy a clearly recognizable divergence from the initial values (p>0,05) was found for the closure time and the total volume of blood flow, independent of the cartridge type used. The most obvious changes were seen in the platelet count in which the median value of 210.000/µl (before induction) significantly increased during the second week of induction up to 349.000/µl (p=0,0010) and decreased again by the fourth week of treatment (Friedman-test: p<0,0001). The detected changes of the global parameters of the primary haemostasis (capillary bleeding time, platelet function analysis) indicate a certain clinical relevance of disorders of the primary haemostasis in dogs with lymphatic neoplasia. The results of this study, however, indicate that clinically relevant defects in platelet function only have a low incidence in these dogs. The frequently occuring thrombocytopenia limits the detection of platelet dysfunctions. There was no indication for a platelet dysfunction induced by the chemotherapeutic protocol used in our study which is sometimes described in the literature for dogs and humans.

Ziel der vorliegenden Studie war es, Veränderungen der primären Hämostase bei Hunden mit malignem Lymphom und Leukämie und die Beeinflussung im Rahmen einer Zytostatikabehandlung zu untersuchen. Es wurden 35 Hunde mit multizentrischem Lymphom, 9 Hunde mit akuter lymphatischer Leukämie und 6 Tiere mit chronischer lymphatischer Leukämie untersucht. Als Referenz diente eine Kontrollgruppe von 40 gesunden Hunden. Bei 17 Patienten mit multizentrischem Lymphom, die eine Zytostatikabehandlung erhielten (Therapiemodell 3 der Fachgruppe Onkologie der Deutschen Veterinärmedizinischen Gesellschaft), erfolgten Untersuchungen zu verschiedenen Zeitpunkten während der ersten 4 Wochen der Induktion. Überprüft wurden jeweils die kapilläre Blutungszeit, eine Plättchenfunktionsanalyse mittels Plättchenfunktionsanalysengerät PFA®-100, die Thrombozytenzahl und die Thrombozytenaggregation nach der Born-Methode. Mittels des Plättchenfunktionsanalysengerätes wurde einerseits die Verschlusszeit (d.h. die Zeit bis zum kompletten Verschluss der Membranöffnung) und das bis dahin durch die Kapillare geflossene Zitratblut (Gesamtvolumen) gemessen. Die Messungen erfolgten sowohl mittels Kollagen/ADP- als auch Kollagen/Epinephrin-Messzelle. Der statistische Vergleich der Gruppen erfolgte mittels Kruskal-Wallis-Test und Mann-Whitney-Test. Ein Vergleich mehrerer Zeitpunkte der Tiere mit malignem Lymphom, die eine Zytostatikatherapie erhalten hatten, wurde mit dem Friedman-Test (global) und Wilcoxon-Test durchgeführt. Die Hunde mit multizentrischem Lymphom (105 sec, Mann-Whitney-Test: p=0,0170) und akuter lymphatischer Leukämie (115 sec, Mann-Whitney-Test: p=0,0100) wiesen im Vergleich zu den gesunden Kontrollhunden verlängerte kapilläre Blutungszeiten auf (90 sec, Kruskal-Wallis-Test: p=0,0107). Für mediane Verschlusszeit der Kollagen/ADP-Messzelle zeigten sich für Hunde mit akuter lymphatischer Leukämie (126 sec) deutlich längere Werte im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe (67 sec; Mann-Whitney-Test: p<0,0001) und der Gruppe mit multizentrischem Lymphom (74 sec; Mann-Whitney-Test: p=0,0030) (Kruskal-Wallis-Test: p=0,0131). Das mit der Kollagen/ADP-Messzelle gemessene Gesamtvolumen war bei Hunden mit malignem Lymphom und akuter und chronischer lymphatischer Leukämie deutlich höher als bei der gesunden Vergleichsgruppe (p<0,05; Kruskal-Wallis-Test: p=0,0137). Analoge Ergebnisse wurden bei der Messung mit der Kollagen/Epinephrin-Messzelle gefunden. Einzelbetrachtungen der Patienten zeigten auf, dass Fälle mit veränderten Werten dieser Screeningtests in der Mehrzahl auch eine deutlich verminderte Thrombozytenzahl (< 100.000/µl) und oder verminderten Hämatokrit (< 30 %) besaßen. Letzterer beeinflusst die Messungen mit dem Plättchenfunktionsanalysengerät. Alle drei Patientengruppen hatten eine deutlich niedrige Thrombozytenzahl als die gesunde Kontrollgruppe (p<0,0001). Für die ADP-induzierte Thrombozytenaggregation ergab sich für die Gruppen mit multizentrischem Lymphom (Median: 72,5 %), akuter lymphatischer Leukämie (Median 84,9 %) und chronischer lymphatischer Leukämie (Median 81,0 %) kein signifikanter Unterschied von der gesunden Kontrollgruppe (Median: 89,5 %, p>0,05). Besonders auffällig war ein Hund mit malignem Lymphom, der eine verlängerte kapilläre Blutungszeit von 220 sec aufwies, aber die anderen Messgrößen im Referenzbereich lagen. Ein Hund mit chronischer lymphatischer Leukämie hatte deutliche Veränderungen bei der Thrombozytenfunktionsanalyse mittels ADP/Kollagen-Messzelle und eine hochgradig verminderte maximale Thrombozytenaggregation. Bei den Patienten mit malignem Lymphom unter Zytostatikatherapie verkürzte sich die kapilläre Blutungszeit 15 Minuten nach der Induktionsbehandlung (Median: 90 sec) deutlich gegenüber dem Ausgangswert (102,5 sec; p=0,0230). Bei der Untersuchung der Verschlusszeit und des Gesamtvolumens des Plättchenfunktionsanalysegerätes zeigten sich unter Chemotherapie im Median zu keinem der Zeitpunkte eine deutliche Abweichung vom Ausgangswert (p>0,05), unabhängig vom verwendeten Messzelltyp. Die auffälligsten Veränderungen betrafen die Thrombozytenzahl, deren Median von 210.000/µl (vor der Induktion) in der zweiten Behandlungswoche auf 349.000/µl signifikant (p=0,0010) anstieg, um zur vierten Behandlungswoche wieder abzusinken (p<0,0001, Friedman-Test). Die ermittelten Veränderungen der globalen Parameter der primären Hämostase (kapilläre In vivo Blutungszeit, Plättchenfunktionsanalyse) zeigen die klinische Relevanz von Störungen der primären Hämostase bei Hunden mit lymphatischen Neoplasien. Die Ergebnisse dieser Arbeit sprechen jedoch dafür, dass klinisch relevante Thrombozytenfunktionsstörungen bei diesen Hunden nur eine geringe Inzidenz haben. Allerdings schränkt die oft vorliegende Thrombozytopenie deren diagnostische Erfassung deutlich ein. Auf die in der Literatur teilweise beschriebenen Thrombozytenfunktionsstörungen bei Hunden und Menschen unter Zytostatikatherapie ergab sich für das selbst untersuchte Protokoll mit den gewählten Verfahren ebenfalls kein Hinweis.

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Eberle, Nina: Primäre Hämostase bei Hunden mit malignem Lymphom und Leukämie. Hannover 2005. Tierärztliche Hochschule.

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