Untersuchung der Auswirkungen von Rapamycin auf die Leberregeneration und Neoangiogenese nach Teilleberresektion an der Ratte

Hintergrund Die Untersuchung der Auswirkung von Rapamycin auf die Leberregeneration ist wegen der zunehmenden klinischen Verwendung als Immunsuppressivum mit antikanzerogenen Effekten von großer klinischer Relevanz, insbesondere in Anbetracht der zunehmenden Verwendung von Teillebertransplantaten bei Tumorpatienten. Darüber hinaus können eventuell Kenntnisse über mögliche negative Effekte bezüglich der Angiogenese und Leberregeneration nach Teillebertransplantation gewonnen werden. Ziel und Hypothese Ziel der Studie ist die Untersuchung der Auswirkungen von Rapamycin auf die Regeneration und Gefäßneubildung nach Leberresektion. Als Arbeitshypothese wird angenommen, dass Rapamycin die Leberregeneration und Neoangiogenese verzögert. Die Erkenntnisse dieser Studie sollen den klinischen Einsatz von Rapamycin nach größenreduzierter Lebertransplantation und Leberresektion optimieren und sicherer machen. Material und Methoden Pilotstudie zur Findung eines optimalen Wirkspiegels des Medikamentes im Blut: 22 Lewis- Ratten wurden in 6 Versuchsgruppen eingeteilt, denen unterschiedliche Mengen Rapamycin über einen Zeitraum von 14 Tagen verabreicht wurde. Leber- und Nierenwerte wurden kontrolliert. In der Hauptstudie erfolgten an einem in vivo Modell 2/3 Leberresektionen an der Ratte. Je 7 Versuchstiere wurden randomisiert in 4 Versuchsgruppen aufgeteilt (Gruppe I: Scheinoperationsgruppe mit Vehikelapplikation, Gruppe II: Scheinoperationsgruppe mit Rapamycinapplikation, Gruppe III: Leberresektionsgruppe mit Vehikelgabe, Gruppe IV: Resektionsgruppe mit Rapamycinapplikation). Die hepatische Regeneration wurde an unterschiedlichen Tagen (D0, D1, D2, D3, D4, D7 und D14) mit Hilfe der Intravitalmikroskopie beurteilt (Hepatozytenanzahl, funktionelle Sinusoiddichte, Ito- Zellen- Anzahl, Leberzellbalkenbreite). Weitere Untersuchungsparameter stellten die Überlebensrate, die Serumchemie zur Kontrolle der Leberfunktion, die Histologie sowie die Immunhistochemie dar, mit deren Hilfe der vascular endothelial growth factor (VEGF) nachgewiesen werden konnte. Ergebnisse Pilotstudie: Optimaler Serumwirkspiegel (5- 15 ng/ml) bei einer tägl. Rapamycin- Applikation von 6/2 mg/kg KG. Die Serumchemie zeigte keine Leber- bzw. Nierentoxizität. Hauptstudie: Das Überleben der Tier wurde durch Rapamycin nicht beeinflusst. Nach Resektion und Rapamycin- Applikation zeigte sich intravitalmikroskopisch eine Verzögerung der Regeneration. Postoperativ zeigten die resezierten Tiere (Gruppe III und IV) initial bis zum 2.postoperativen Tag eine beinträchtigte Leberfunktion. Die histologische Untersuchung ergab in den Gruppen I und II keine Veränderungen. Gruppe IV zeigte im Vergleich zu Gruppe III ggr. vermehrte dystrophische Veränderungen. Immunhistochemisch ergab sich in Gruppe IV im Vergleich zu Gruppe III eine schwächere sowie verzögerte Expression des VEGF. Schlussfolgerung Rapamycin verzögert innerhalb der ersten 14 Tage die Leberregeneration und Neoangiogenese nach Teilleberresektion. Durch Anpassung des Immunsuppressionsschemas oder therapeutische Stimulation der Regeneration und Gefäßneubildung wäre es möglich, den klinischen Einsatz von Rapamycin v.a. nach größenreduzierter Lebertransplantation zu optimieren. Dies sollte, ebenso wie die Untersuchung der Auswirkungen von Rapamycin an vorgeschädigten Lebern, Gegenstand weiterer Forschung sein.