Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover (TiHo)

Der Einfluß eines Pan-Selektin-Antagonisten auf die Organdysfunktion nach Ischämie und Reperfusion

Berndmeyer, Alexandra

Neutrophil granulocytes play a key role in the pathogenesis of the ischemia-reperfusion- defect. They migrate across the endothelial barrier into the organ tissues where they damage the parenchyme. This can finally lead to the SIRS (systemic inflammatory response syndrome) or MODS (multo organ dyfunction syndrome). Adhesion molecules like L-selectin and cytokines are part of this interaction and L-selectin is for that a key molecule to initiate this interaction. The purpose of this dissertation was to examine the effect of sLex -mimetic Bimosiamosis (TBC 1269) on the migration of neutrophils. TBC 1269 has a protective function for the neutrophils due to the inhibition of the P-, E- and L-selectins which as a consequence blocks neutrophile granulocyte rolling on the vascular endothelium. These studies happened on a “two-hit” mice model to cause a simulation of ischemia-reperfusion and sepsis induced by CLP (caecal ligation and punction). It was possible to examine the effect of TBC 1269 on clinical parameters (temperature, body weight, activity, survival rate), histological organ lesions and cytokine concentrations. The results demonstrate that after TBC 1269-application a low activity score and a low survival rate do not necessarily correlate. For example, 75% of the TBC 1269 treated group of ischemia-reperfusion and caecal ligation and puncture was able to survive in spite of a decreasing activity after 96 hours. The significant reduction of mortality with TBC 1269 treated animals went together with a significant diminution of neutrophile accumulation in the lung parenchyme. In conclusion, TBC 1269 has a protective effect and prevents secondary lung damages. Suppressing the migration of neutrophils with TBC 1269 resulted in a persistance of neutrophils in the peripheral circulation. As a consequence of this, the systemic expression of IL-6 (inflammatory) was reduced and the IL-10 concentration (anti-inflammatory) was decreased. The determination of the IL-6 concentration is already a prognostic marker for patients with SIRS and MODS. Thus, a reduction of the IL-6 concentration is an indication of improved conditions in animals after TBC 1269 treatment. Because of the blocked neutrophil diapedesis and decreased organ lesions, a treatment with TBC 1269 would be a possible therapy in trauma and posttraumatic patients.

In der Pathogenese des Ischämie/Reperfusionsschadens nehmen die neutrophilen Granulozyten eine Schlüsselposition ein. Sie erreichen über das Endothel die Organe und führen dort zu Parenchymschäden, die letztendlich in einem SIRS (Systemic Inflammatory Response Syndrome) oder MODS (Multiorgan-Dysfunktionssyndrom) enden können. An dieser Interaktion sind Adhäsionsmoleküle, wie das L–Selektin und Zytokine beteiligt. Das L-Selektin ist dabei ein Schlüsselmolekül für die Initiierung dieser Interaktion. In der vorliegenden Arbeit sollte die Wirkung des Bimosiamose (TBC 1269), einem 1,6–Bis Hexan, in einem Trauma/Sepsismodell dargestellt werden. Der protektive Effekt des TBC 1269 beruht auf einer Inhibition der P–, E– und L–Selektine und führt somit zu einer Hemmung des Rollings neutrophiler Granulozyten am Gefäßendothel. Die Versuchsdurchführung erfolgte an einem „two-hit“-Mausmodell von Ischämie-Reperfusion und Sepsis induziert mittels CLP (caecale Ligatur und Punktion). Dabei wurde die TBC 1269-Behandlung einer Placebo-Behandlung gegenübergestellt. In dieser Arbeit wurde die Wirkung des TBC 1269 auf klinische Parameter (Temperatur, Gewicht, Aktivität, Überlebensrate), histologische Organveränderungen sowie Zytokinkonzentrationen untersucht. Die Ergebnisse zeigen, dass nach TBC 1269-Applikation ein niedriger Aktivitätsscore nicht zwangsläufig mit einer verminderten Überlebensrate korreliert. Zum Beispiel überlebte die mit TBC behandelte Gruppe der Ischämie-Reperfusion mit caecaler Ligatur und Punktion trotz eines signifikanten Aktivitätsabfalls nach 96h noch zu 75%. Die signifikante Verringerung der Mortalität mit TBC 1269-behandelter Tiere ging einher mit einer signifikanten Verminderung der Neutrophilenakkumulation im Lungenparenchym, was auf einen protektiven Effekt von TBC 1269 schliessen lässt und demzufolge vor sekundären Lungenschäden schützt. Die Verminderung der Neutrophilenmigration durch TBC 1269 könnte zu einer Persistenz der neutrophilen Granulozyten in der peripheren Blutzirkulation führen, was mit einer reduzierten systemischen Freisetzung von IL-6 (pro-inflammatorisch) und einer vermehrten IL-10-Expression (anti-inflammatorisch) einherging. Die Bestimmung des IL-6-Spiegels bei an SIRS und MODS erkrankten Traumapatienten gehört bereits zur Routine und dient als prognostischer Marker. Somit ist die Verringerung der IL-6-Spiegel ein Hinweis auf den verbesserten Zustand der Tiere nach TBC-Behandlung. Dadurch, dass die Neutrophilendiapedese blockiert und nachfolgende Organschäden herabgesetzt werden konnten, wäre die Behandlung mit TBC 1269 eine Therapiemöglichkeit bei Trauma und posttraumatischer Sepsis.

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Berndmeyer, Alexandra: Der Einfluß eines Pan-Selektin-Antagonisten auf die Organdysfunktion nach Ischämie und Reperfusion. Hannover 2005. Tierärztliche Hochschule.

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