Der Einfluß eines Pan-Selektin-Antagonisten auf die Organdysfunktion nach Ischämie und Reperfusion

In der Pathogenese des Ischämie/Reperfusionsschadens nehmen die neutrophilen Granulozyten eine Schlüsselposition ein. Sie erreichen über das Endothel die Organe und führen dort zu Parenchymschäden, die letztendlich in einem SIRS (Systemic Inflammatory Response Syndrome) oder MODS (Multiorgan-Dysfunktionssyndrom) enden können. An dieser Interaktion sind Adhäsionsmoleküle, wie das L–Selektin und Zytokine beteiligt. Das L-Selektin ist dabei ein Schlüsselmolekül für die Initiierung dieser Interaktion. In der vorliegenden Arbeit sollte die Wirkung des Bimosiamose (TBC 1269), einem 1,6–Bis Hexan, in einem Trauma/Sepsismodell dargestellt werden. Der protektive Effekt des TBC 1269 beruht auf einer Inhibition der P–, E– und L–Selektine und führt somit zu einer Hemmung des Rollings neutrophiler Granulozyten am Gefäßendothel. Die Versuchsdurchführung erfolgte an einem „two-hit“-Mausmodell von Ischämie-Reperfusion und Sepsis induziert mittels CLP (caecale Ligatur und Punktion). Dabei wurde die TBC 1269-Behandlung einer Placebo-Behandlung gegenübergestellt. In dieser Arbeit wurde die Wirkung des TBC 1269 auf klinische Parameter (Temperatur, Gewicht, Aktivität, Überlebensrate), histologische Organveränderungen sowie Zytokinkonzentrationen untersucht. Die Ergebnisse zeigen, dass nach TBC 1269-Applikation ein niedriger Aktivitätsscore nicht zwangsläufig mit einer verminderten Überlebensrate korreliert. Zum Beispiel überlebte die mit TBC behandelte Gruppe der Ischämie-Reperfusion mit caecaler Ligatur und Punktion trotz eines signifikanten Aktivitätsabfalls nach 96h noch zu 75%. Die signifikante Verringerung der Mortalität mit TBC 1269-behandelter Tiere ging einher mit einer signifikanten Verminderung der Neutrophilenakkumulation im Lungenparenchym, was auf einen protektiven Effekt von TBC 1269 schliessen lässt und demzufolge vor sekundären Lungenschäden schützt. Die Verminderung der Neutrophilenmigration durch TBC 1269 könnte zu einer Persistenz der neutrophilen Granulozyten in der peripheren Blutzirkulation führen, was mit einer reduzierten systemischen Freisetzung von IL-6 (pro-inflammatorisch) und einer vermehrten IL-10-Expression (anti-inflammatorisch) einherging. Die Bestimmung des IL-6-Spiegels bei an SIRS und MODS erkrankten Traumapatienten gehört bereits zur Routine und dient als prognostischer Marker. Somit ist die Verringerung der IL-6-Spiegel ein Hinweis auf den verbesserten Zustand der Tiere nach TBC-Behandlung. Dadurch, dass die Neutrophilendiapedese blockiert und nachfolgende Organschäden herabgesetzt werden konnten, wäre die Behandlung mit TBC 1269 eine Therapiemöglichkeit bei Trauma und posttraumatischer Sepsis.