Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover (TiHo)

Nachweis der Konzentration von Tulathromycin im Plasma und in der bronchoalveolären Lavageflüssigkeit beim Fohlen mittels Hochdruckflüssigkeitschromatographie mit zweifacher Massenspektroskopie nach i.m. Applikation, mit und ohne Kombination vom Rifampicin

Höhensteiger, Nina

The objective of this study was to determine the concentration of tulathromycin in the plasma and bronchoalveolar lavage fluids from eight-week-old foals in order to make predictions about the pharmacokinetics, dosage and frequency of application of that substance. After a single intramuscular injection, the concentration of tulathromycin was determined in plasma and in bronchoalveolar lavage fluid by means of HPLC/MS/MS. Another aim was to determine whether application of the drug in combination with rifampicin would affect the pharmacokinetics of tulathromycin. These studies were conducted on 18 foals at a private stud in northern Germany. In the first trial, all foals were given a single intramuscular injection of tulathromycin (2.5 mg/kg BW). In the first twelve hours after injection, blood samples were taken every 20 min, then every two to four hours, and from day 2 until day 8, once daily. A bronchoalveolar lavage was conducted after 24 h and on day 8. Then the foals were treated only with rifampicin (10 mg/kg BW, twice daily orally). The second trial was conducted after sampling as in the first trial with the difference that the foals had been pretreated for six days with rifampicin and also continued to receive this drug during the trial. Again, tulathromycin was administered only once at the beginning of the trial. In the third trial, twelve horses were treated for two weeks with both tulathromycin (2.5 mg/kg BW, injected intramuscularly once a week) and rifampicin (10 mg/kg BW, orally, twice daily), and samples were taken as before. All samples were analysed by HPLC/MS/MS conducted at the Department of Clinical Pharmacology of the Ernst-Moritz-Arndt University of Greifswald, Germany. Maximum plasma concentrations of 584 ± 304 ng/ml were found after 0.67 h in the first trial. In the second, the maximums of 557 ± 389 ng/ml were reached after 0.33 h, and in the third, 567 ± 299 ng/ml, also after 0.33 h. The following changes were determined in the concentrations in the fluid from bronchoalveolar lavage conducted for the three trials at 24 h and on day 8: In the first trial, the concentrations were 246.2 ± 97.9 ng/109 cells and 37.1 ± 19 ng/ml supernatant after 24 h; on day 8, 392.8 ± 250.5 ng/109 cells, and 12.4 ± 7.7 ng/ml supernatant. In the second trial, cell concentrations were 349.9 ± 124.9 ng after 24 h and 335 ± 135.6 ng on day 8. Concentrations in the supernatant were 27 ± 10,5 ng/ml after 24 h and 10.3 ± 5.5 ng/ml on day 8. The highest concentrations in lavage fluid were found in the third trial: 981 ± 425.8 and 723.8 ± 259.9 on day 8; the corresponding concentrations in the supernatant were 37.7 ± 17.8 (24 h) and 11.6 ± 5.2 ng/ml (day 8). The plasma concentrations determined for horses are comparable to those published for swine by BENCHAOUI et al. (2004) und GALER et al. (2004). However, it is difficult to compare the concentrations in bronchoalveolar fluid, as only lavage fluid was available in the present study. The concentrations were so high in the fluid that it must be assumed that levels in lung tissue were higher in the horse than in swine. Furthermore, the half-life of between 129 and 173 h was much higher than that reported for swine. The results of the present study indicate that a weekly dosage of 2.5 mg/kg tulathromycin injected intramuscularly as recommended for cattle and swine by TRAEDER and GROTHUES (2004) is also sufficient for the treatment of lung diseases in foals. The results of this study did not show any influence of rifampicin on the concentration of tulathromycin. Draxxin® was tolerated well both locally and systemically. There was temporary local swelling at the site of injection in one foal, which began to show signs of colic about 40 min after each application of tulathromycin. These symptoms were successfully treated with a single injection of metamizol sodium.

Ziel der vorgelegten Untersuchung war die Bestimmung der Konzentration von Tulathromycin im Plasma und in der bronchoalveolären Lavageflüssigkeit beim acht Wochen alten Fohlen und damit mögliche Aussagen über die Pharmakokinetik, Dosierung und Applikationshäufigkeit treffen zu können. Dies erfolgte nach einmaliger i.m. Applikation des Wirkstoffes und Nachweis der Konzentration im Plasma und in der bronchoalveolären Lavageflüssigkeit mittels HPLC/MS/MS. Zusätzlich sollte eine Beeinflussung der Pharmakokinetik von Tulathromycin durch eine kombinierte Verabreichung von Rifampicin untersucht werden. Die Untersuchungen wurden an 18 Fohlen auf einem privaten Gestüt in Norddeutschland durchgeführt. Alle Fohlen bekamen in dem ersten Protokoll einmalig Tulathromycin (2,5 mg/kg KM) intramuskulär verabreicht. Anschließend wurden in den ersten zwölf Stunden in zu Beginn 20 Minuten- dann über ein, zwei bis vier Stundenabständen und ab dem zweiten Tag einmal täglich bis zum achten Tag Blutproben entnommen. Nach 24 Stunden und am achten Tag wurde eine bronchoalveoläre Lavage durchgeführt. Anschließend wurden die Fohlen sechs Tage nur mit Rifampicin (10 mg/kg KM per os, zweimal täglich) behandelt. Die zweite Kinetik wurde nach dem gleichen Beprobungsschema wie beim ersten Protokoll durchgeführt. Der Unterschied bestand darin, dass die Fohlen sechs Tage mit Rifampicin vorbehandelt waren und auch während dieser Studie mit dem Medikament behandelt wurden. Tulathromycin wurde wieder nur zu Beginn des Protokolls einmal verabreicht. Bei zwölf Pferden wurde anschließend eine zweiwöchige Behandlung mit einmal pro Woche Tulathromycin (2,5 mg/kg KM) intramuskulär und zweimal täglich Rifampicin (10 mg/kg KM) per os durchgeführt. Daraufhin wurde bei diesen Probanden die dritte Kinetik ermittelt. Die Analytik der Proben wurde im Institut für klinische Pharmakologie der Ernst-Moritz-Arndt Universität in Greifswald mittels HPLC/MS/MS durchgeführt. Die maximalen Plasmakonzentrationen waren in der ersten Kinetik mit 584 ± 304 ng/ml nach 0,67 Stunden erreicht. In der zweiten Kinetik wurden die höchsten Werte von 557 ± 389 ng/ml nach 0,33 Stunden erreicht. Die Werte der dritten Kinetik waren 567 ± 299 ng/ml nach 0,33 Stunden. Die Konzentrationen der bronchoalveolären Lavage der ersten Kinetik lag nach 24 Stunden bei 246,2 ± 97,9 ng/109 Zellen und bei 37,1 ± 19 ng/ml im Überstand. Am achten Tag lagen die Werte bei 392,8 ± 250,5 ng in den Zellen und bei 12,4 ± 7,7 ng/ml in dem Überstand. In der zweiten Kinetik erreichte die Wirkstoffkonzentration in den Zellen 349,9 ± 124,9 ng nach 24 Stunden und 335 ± 135,6 ng am achten Tag. Im Überstand waren Werte von 27 ± 10,5 ng/ml nach 24 Stunden und 10,3 ± 5,5 ng/ml nach acht Tagen zu messen. In den Zellen wurden die höchsten Konzentrationen in der dritten Kinetik von 981 ± 425,8 ng zum Zeitpunkt der ersten bronchoalveolären Lavage und 723,8 ± 259,9 ng bei der zweiten Beprobung festgestellt. Die Werte der dazugehörigen Überstände lagen bei 37,7 ± 17,8 und 11,6 ± 5,2 ng/ml. Die im Pferdeplasma gemessenen Konzentrationen waren mit den fürs Schwein publizierten Werten von BENCHAOUI et al. (2004) und GALER et al. (2004) vergleichbar. Die Konzentrationen im Lungengewebe waren schwer miteinander zu vergleichen, da in dieser Studie nur die Rückspülflüssigkeit der bronchoalveolären Lavage zur Verfügung stand. Die darin gemessenen Konzentrationen waren jedoch so hoch, dass von höheren Werten im Lungengewebe beim Pferd, als beim Schwein ausgegangen werden kann. Die Halbwertszeit lag mit 129 bis 173 Stunden weit über den für das Schwein ermittelten Werten. Die Ergebnisse der vorliegenden Studie lassen darauf schließen, dass die von TRAEDER u. GROTHUES (2004) angegebene Dosierung von Tulathromycin für Rind und Schwein von 2,5 mg/kg einmal wöchentlich intramuskulär auch zur Therapie von Lungenerkrankungen beim Fohlen ausreichend ist. In dieser Studie war kein Einfluss von Rifampicin auf die Konzentration von Tulathromycin zu erkennen. Das Draxxin® wurde lokal wie systemisch gut vertragen. Lediglich ein Fohlen bekam eine kurzfristige lokale Schwellung an der Injektionsstelle und begann etwa 40 Minuten nach jeder Tulathromycinapplikation zu koliken. Diese Symptomatik war mit einer einmaligen Injektion von Metamizol-Na+ gut in den Griff zu bekommen.

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Höhensteiger, Nina: Nachweis der Konzentration von Tulathromycin im Plasma und in der bronchoalveolären Lavageflüssigkeit beim Fohlen mittels Hochdruckflüssigkeitschromatographie mit zweifacher Massenspektroskopie nach i.m. Applikation, mit und ohne Kombination vom Rifampicin. Hannover 2005. Tierärztliche Hochschule.

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