Sulindac als anti-neoplastische Substanz zur Behandlung des humanen Zervixkarzinoms

Das Zervixkarzinom ist mit der Infektion durch bestimmte humane Papillomviren  (HPV) assoziiert, deren virale Oncoproteine transformierende und immortalisierende Aktivität in zahlreichen humanen Zellen besitzen. Die Erkrankung stellt weltweit und besonders in Ländern der Dritten Welt eine ernsthafte Bedrohung dar. Die gängigen Therapiemethoden Chirurgie, Bestrahlung und Chemotherapie sind - besonders bei fortgeschrittenem Verlauf - oft wenig effektiv und vielfach von gravierenden Neben-wirkungen begleitet. Auf der Suche nach alternativen Therapiemöglichkeiten erscheinen die nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAIDs) von besonderem Interesse. Anti-neoplastische Wirkungen dieser Substanzen sind beschrieben worden, jedoch ist bisher wenig bekannt, inwieweit diese auch bei viral bedingten Tumoren wie dem Zervixkarzinom wirksam sind.   Ziel dieser Arbeit war es, das therapeutische Potential des NSAID Sulindac für die Behandlung des Zervixkarzinoms zu evaluieren. Dazu wurden verschiedene Zervix-karzinomzelllinien, die hinsichtlich des HPV-Typs und der viralen Kopienzahl variieren (HeLa, SW756, CaSki, SiHa), mit Sulindac bzw. seinem biologisch aktiven Metaboliten Sulindac-Sulfid behandelt. Beide Substanzen erzeugten einen Wachstumsarrest. Bei der durchflusszytometrischen Untersuchung der Zellen konnte in allen getesteten Zelllinien eine Hemmung des G1-S-Übergangs nachgewiesen werden. Interessanterweise supprimiert Sulindac-Sulfid konzentrationsabhängig das Oncoprotein E7. Dies ist von besonderer Bedeutung, da die Expression der viralen Oncogene zur Aufrechterhaltung des tumorigenen Phänotyps notwendig erscheint. Da der bisherige Hauptmechanismus der NSAIDs in der Hemmung der Cyclooxygenasen (COX-1 und COX-2) besteht, wurde untersucht, ob die E7-Suppression auf der Hemmung dieser Enzyme beruht. Nach Behandlung von HeLa-Zellen mit selektiven COX-1- und COX-2-Hemmern konnte jedoch keine Beein-flussung der E7-Expression festgestellt werden; die Suppression des Oncoproteins beruht demnach auf COX-unabhängigen Mechanismen. Damit könnte das virale Oncoprotein E7 ein mögliches Target von Sulindac sein. Darüber hinaus zeigte sich, dass Sulindac-Sulfid in allen verwendeten Zelllinien Apoptose auslösen kann.     Der beobachtete Wachstumsarrest und die Auslösung von Apoptose begründeten die weitere präklinische Evaluation von Sulindac im Tiermodell. Für den Tierversuch wurden HeLa-Zellen subkutan am Oberschenkel in Nacktmäuse inokuliert, und die Tiere wurden mit Sulindac über selbstentwickeltes Riegelfutter gefüttert. Bei der Sektion der Mäuse wurden die Tumoren explantiert. Die Tumoren der behandelten Mäuse waren hochsignifikant kleiner als die der unbehandelten Kontrollgruppe.  Um eine Erklärung für die Wachstumshemmung der behandelten Tumoren zu finden, wurden verschiedene histologische und immunhistochemische Methoden ange-wandt. Jedoch konnte der dafür verantwortliche Mechanismus dadurch nicht ein-deutig bestimmt werden.   Zusammenfassend lässt die Hemmung des Tumorwachstums von Zervix-karzinomzellen in vitro und in vivo Sulindac als vielversprechende chemopräventive bzw. chemotherapeutische Option für das Zervixkarzinom bzw. HPV-positive Tumoren erscheinen.