Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover (TiHo)

Wirkung eines Pan-Selektinantagonisten auf die inflammatorische Immunreaktion in einem multi-hit-Traumamodell der Maus mit nachfolgender Sepsis

Bergmann, Binja

Neutrophil leucocytes play a decisive role in the pathogenesis of the systemic inflammatory response syndrome (SIRS) and the multiple organ dysfunction syndrome (MODS) as a result of hemorrhage and sepsis. Chemotactically conducted by cytokines the neutrophil leucocytes migrate through the endothelium to get into the parenchyma, where they have a damaging effect and finally cause a MODS. The interaction between granulocytes and the endothelial layer is mediated by different adhesion molecules like L-selectin and cytokines. Selectins and their ligands support granulocyte rolling and facilitate the subsequent firm adhesion and migration through the endothelium.   The aim of this study was to determine the effect of the selectin inhibitor Bimosiamose on survival probability, clinical parameters, T-cell-subsets, plasma levels of pro- and antiinflammatory cytokines, leukocyte adhesion and organ morphology. For this purpose a multi-hit-model of systemic damage in mice was used. Sepsis was induced by caecal ligation and puncture (CLP), which was preceded by a femur fracture 48 hours ago. This fracture was combined with a hemorrhagic shock.   The protective effect of Bimosiamose on migration of neutrophils by inhibiting L-selectin could not be identified definitely. The effect of Bimosiamose was in 2hit-groups less significant than in CLP-groups. Mice treated with Bimosiamose showed insignificantly improved survival probability and clinical parameters. One of the main results was the significant high mortality rate within the vehicle-treated CLP-group with a time period of investigation of 48 hours. In the corresponding Bimosiamose-treated group protective effects seemed to be existing. However, they did not occur in all of the examined parameters.   The application of Bimosiamose did not influence the percentage of CD4+- and CD8+-lymphocytes and its antiapoptotic effect could be demonstrated through decreased rates of apoptotic and necrotic cells. Some proinflammatory cytokines showed less plasma levels in Bimosiamose-treated groups; but the decline was not significant. Nevertheless, Bimosiamose protected to some extend against secondary organ failure by reducing the migration rate of neutrophils. This protective effect could be demonstrated through decreased myeloperoxidase activity in broncho-alveolar lavage (BAL). The histological results confirmed the protective effects.

Bei der Entstehung des Systemischen-Entzündungsantwort-Syndroms (SIRS) und des Multiorgan-Dysfunktions-Syndroms (MODS) nach Hämorrhagie und Sepsis spielen pathophysiologisch die neutrophilen Granulozyten eine entscheidende Rolle. Sie gelangen, von Zytokinen chemotaktisch geleitet, über das Endothel ins Organparenchym, wo sie schädliche Wirkung ausüben und schließlich zu einem MODS führen können. An der Interaktion zwischen neutrophilen Granulozyten und dem Endothel sind Adhäsionsmoleküle wie L-Selektin und Zytokine beteiligt. Selektine und ihre Liganden fördern das „Rolling“ der Granulozyten und erleichtern die Adhäsion und Migration durch das Endothel.   Das Ziel dieser Studie war, den Einfluss von Bimosiamose auf die Überlebensrate, auf klinische Untersuchungsparameter, T-Zell-„subsets“, Plasmakonzentrationen von pro- und antiinflammatorischen Zytokinen, auf die Adhäsion von Granulozyten und auf die Organmorphologie zu ermitteln. Zu diesem Zweck wurde ein multi-hit-Traumamodell der Maus verwendet. Die Sepsisinduktion erfolgte durch coecale Ligatur und Punktion (CLP), der 48 Stunden vorher eine Femurfraktur vorausging. Die Fraktur war mit einem hämorrhagischen Schock kombiniert.   Der protektive Effekt von Bimosiamose durch Inhibition des L-Selektins und somit durch Unterdrückung der Neutrophilenmigration in das Gewebe konnte nicht eindeutig festgestellt werden. Die Wirkung von Bimosiamose war in den CLP-Gruppen zumeist stärker ausgeprägt als in den 2hit-Gruppen. Die Überlebensrate und die klinischen Parameter wurden durch Bimosiamose tendenziell verbessert. Die Vehikel-behandelte CLP-Gruppe mit einer Beobachtungszeit von 48 Stunden zeigte als einzige Gruppe eine signifikant erhöhte Mortalität. In der vergleichbaren Bimosiamose-behandelten Gruppe schienen protektive Effekte vorhanden zu sein, die sich jedoch nicht in allen untersuchten Parametern äußerten.   Der Gehalt an CD4+- und CD8+-Lymphozyten wurde durch die Applikation von Bimosiamose nicht beeinflusst und der antiapoptotische Effekt war durch den verminderten Gehalt an apoptotischen und nekrotischen Zellen darstellbar. Die Plasmakonzentration mehrerer proinflammatorischer Zytokine konnte durch Bimosiamose herabgesetzt werden. Dieser Rückgang war jedoch nicht signifikant. Jedoch zeigten sich durch Bimosiamose gewebsprotektive Effekte, die auf eine verminderte Neutrophilenmigration zurückzuführen waren. Diese ließ sich zusätzlich anhand der verminderten Myeloperoxidaseaktivität in der bronchoalveolären Lavage (BAL) darstellen. Die histologischen Ergebnisse bestätigten diese Beobachtungen.

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Bergmann, Binja: Wirkung eines Pan-Selektinantagonisten auf die inflammatorische Immunreaktion in einem multi-hit-Traumamodell der Maus mit nachfolgender Sepsis. Hannover 2006. Tierärztliche Hochschule.

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