Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover (TiHo)

Kardiale Phänotypisierung heterozygoter Plakoglobin-defizienter Mäuse mittels Echokardiographie und Telemetrie

Zwiener, Melanie

The arrhythmogenic right ventricular disease (ARVC) is a heartmuscle disease of which we have insufficient knowledge about the etiology. It causes arrhythmias, heart failure and sudden cardiac death. It can be difficult to diagnose, which impedes the analysis of the molecular base. A change in the gene of plakoglobin results in a special type of ARVC (naxos disease). Plakoglobin is a cytoskeletal protein, which is present in desmosomes as well as in adherens junctions. The genetic inactivation leads to an embryonic lethal phenotype due to a dysfunction of the intercalated discs, which limits the heart stability. Experiments were conducted on mice in order to investigate electrophysiological and functional impact of plakoglobin deficiency. These experiments included electro- and echocardiographic studies as well as enhanced β-adrenergic stimulation (medicamentous or with endurance training). 12-channel-surface-ECGs were carried out on adult mice under different narcosis, while long-term ECGs were realized using telemetric transmitter implants on freely moving and physically stressed adult mice. Age- and training-related echocardiographic and electrocardiographic examination series were conducted. Heterozygote plakoglobin deficiency results in an age-depending right ventricular dilatation, which training can accelerate. A reduced contractility shows after β-adrenergic stimulation of trained mice. Older and trained mice reveal an increased predisposition to arrhythmia; furthermore β1-stimulation increases the risk. A multifactorial interaction of myocardial stretch (with enhanced strain forces of the right ventricle), cytoskeletal changes and a functional conduction defect/ autonome dysbalance could lead to apoptotic action and in addition to myocardial atrophy. These factors result in heart failure and arrhythmia.

Die rechtsventrikuläre Kardiomyopathie (ARVC) ist eine Herzmuskelerkrankung mit einer noch unzureichend aufgeklärten Ätiologie. Sie verursacht Arrhythmien, Herzversagen und plötzlichen Herztod. Die Diagnosestellung kann kompliziert sein, und dies behindert eine Untersuchung der molekularen Basis. Eine Veränderung im Plakoglobin-Gen führt zu einer Form der ARVC (Naxos disease). Plakoglobin ist als zytoskelettales Protein sowohl in den Desmosomen als auch in den Adherens Junctions vorhanden. Die genetische Inaktivierung führt zu einem embryonal letalen Phänotyp aufgrund einer Dysfunktion in den Intercalated Discs, die eine Einschränkung der Herzstabilität nach sich zieht. Um die phänotypischen Auswirkungen einer Plakoglobindefizienz zu untersuchen, wurden vergleichende elektro- und echokardiographische Untersuchungen sowie eine erhöhte β-adrenerge Stimulation (medikamentös oder mit Hilfe von Ausdauertraining) an Mäusen analysiert. EKGs wurden als 12-Kanal-Oberflächen-EKGs unter verschiedenen Narkosen, sowie als Langzeit-EKG bei adulten Tieren mit Hilfe eines telemetrischen, implantierten Transmitters bei sich frei bewegenden, sowie bei körperlich belasteten Mäusen durchgeführt. Es wurden alters- und trainingsabhängige serielle elektro- und echokardiographische Untersuchungen der Herzen vorgenommen. Eine heterozygote Plakoglobin-Defizienz resultiert in einer altersabhängigen rechtsventrikulären Dilatation, die durch Training akzeleriert werden kann. Eine verminderte Kontraktionskraft zeigt sich bei einer β-adrenergen Stimulation der trainierten Tiere. Ein verstärkte Neigung zu Arrhythmien wurde sowohl bei älteren als auch bei trainierten Mäusen sowie bei einer β1-Stimulation deutlich. Die Erklärung zu diesen Befunden scheint in einem multifaktoriellen Zusammenspiel von myokardialem Stretch mit der besonderen Dehnungsbelastung des rechten Ventrikels und zytoskelettalen Veränderungen sowie einem funktionalen Überleitungsdefekt bzw. einer autonomen Dysfunktion zu liegen, das zu apoptotischen Vorgängen und darüber zu einer myokardialen Atrophie führt. Aus diesen Faktoren können letzten Endes eine Herzinsuffizienz und Arrhythmien resultieren.

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Zwiener, Melanie: Kardiale Phänotypisierung heterozygoter Plakoglobin-defizienter Mäuse mittels Echokardiographie und Telemetrie. Hannover 2006. Tierärztliche Hochschule.

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