Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover (TiHo)

Immunhistologische Untersuchungen zur Expression von CD44, Matrix-Metalloproteinasen und ihren Inhibitoren in Mammatumoren von Hunden

Paltian, Vanja

The literature section provides a brief overview upon the morphology of the canine mammary gland and explains the WHO-classification of canine mammary gland tumours describing the most prominent morphological findings. Furthermore, molecular structure, function, biologi­cal properties, and the expression of CD44, the matrix metalloproteinases (MMPs) MMP-2, -9, -14 (MT1-MMP), and their inhibitors (TIMPs) TIMP-1 and -2 in normal and neoplastic canine tissues including the mammary gland as well as the human mammary gland are presented. The study material consisted of normal and hyperplastic canine mammary gland, simple and complex adenomas, benign mixed tumours, as well as simple and complex carcinomas. Immunohistology was applied to detect CD44, latent MMP-2, MMP-9, -14 and TIMP-1 and   -2. The results were recorded semiquantitatively for statistical analysis. CD44 was expressed in alveolar and ductal epithelial cells, myoepithelial cells, and stromal cells of normal and hyperplastic canine mammary gland tissue, whereas blood vessels were almost negative. All benign mammary tumours and peripheral epithelial cells of complex carcinomas expressed significantly more CD44 than normal mammary tissue. Similarly, simple adenomas displayed significantly more CD44 than simple carcinomas. This up-regulation of CD44 was associated with a benign biological behaviour of canine mammary tumours and was interpreted as a prognostic favourable factor, which was also applicable for complex carcinomas due to their less invasive behaviour compared to simple carcinomas. Latent MMP-2 was predominantly detected in alveolar and ductal epithelia and blood vessels of normal and hyperplastic mammary gland tissue. In all mammary neoplasms MMP-2 was found in similar cell populations. In simple carcinomas a significant decrease of MMP-2-expression was found compared to normal mammary tissue, and a significant increase was observed in epithelial cells of simple adenomas. The findings indicated a decreased MMP-2-expression in malignant mammary neoplasms, but there was no group specific change regarding the biological behaviour. MMP-9 was detected in mammary tissues regardless of the proliferative lesions. However, in blood vessels a prominent expression was found. Particularly in benign mixed tumours a significant increase of MMP-9-expression was detected compared to normal mammary tissue, however, the significance of this finding with respect to the biological behaviour remained unclear. MMP-14 was detected in mammary tissue regardless of the proliferative changes in alveolar and ductal epithelial cells, in myoepithelial cells and blood vessels, whereas stromal cells expressed MMP-14 rarely. There was an up-regulation of MMP-14 in different tumour cells and in blood vessels of various benign and malignant mammary neoplasms. Due to a similar up-regulation of MMP-2, a co-regulation of both proteins could exist in neoplastic canine mammary tissue. The up-regulation of MMP-14 in carcinomas could be associated with the invasive and metastatic behaviour of these tumours. TIMP-1 was found in alveolar and ductal epithelial cells, myoepithelial cells, and stromal cells, whereas blood vessels intensively expressed TIMP-1 regardless of mammary gland lesions. A significantly higher TIMP-1-expression was found in benign mixed tumours than in the adjacent normal mammary tissue, whereas in simple carcinomas a decreased expression was observed. The up-regualtion of TIMP-1 in mixed tumours could be interpreted as a counter-reaction due to an up-regualtion of MMPs, which has been demonstrated for MMP-9 in this tumour group. It remains to be determined if the down-regulation of TIMP-1 is correlated with the invasive behaviour of simple carcinomas. TIMP-2 was rarely detected in alveolar and ductal epithelial cells, myoepithelial cells, and blood vessels regardless of the proliferative changes. TIMP-2 was expressed regularly in stromal cells. There was a higher TIMP-2-expression in stromal cells adjacent to simple carcinomas, which might be due to an over-expression of MMPs. A corresponding up-regulation of latent MMP-2 and MMP-14 was not found in these tumours, however, the presence of increased active MMP-2 seems possible. Summarizing, CD44, MMP-2, -9, -14, TIMP-1 and -2 are expressed in various cell types of normal, hyperplastic and neoplastic canine mammary tissue. In benign tumours there was a significant up-regulation of the CD44-expression, which might have some biological significance.

Die Literaturübersicht gibt einen kurzen Überblick über den morphologischen Aufbau der kaninen Milchdrüse und stellt die WHO-Klassifikation von kaninen Mammatumoren mit den wesentlichen morphologischen Merkmalen dar. Des Weiteren werden der molekulare Aufbau, die Funktionen, die Regulation der Expression und das Vorkommen von CD44 sowie der Matrix-Metalloproteinasen (MMPs) MMP-2, -9, -14 (MT1-MMP) und ihrer Inhibitoren ("Tissue inhibitors of metalloproteinases", TIMPs) TIMP-1 und -2 erläutert. Die Expression dieser Proteine wird in normalen und tumorös veränderten, kaninen und menschlichen Gewe­ben unter besonderer Berücksichtigung der Milchdrüse und ihrer Tumoren dargestellt. Das Untersuchungsmaterial bestand aus normaler und hyperplastischer Mamma, einfachen und komplexen Adenomen, benignen Mischtumoren sowie einfachen und komplexen Karzi­nomen von Hunden. Immunhistologische Untersuchungen wurden zum Nachweis von CD44, MMPs (latentes MMP-2; MMP-9, -14) und TIMPs (TIMP-1 und -2) durchgeführt. Die Ergebnisse wurden qualitativ und semiquantitativ erfasst und statistisch ausgewertet. CD44 fand sich in alveolären Epithelien, Dukt-, Myoepithelien und Stromazellen des unver­änderten und hyperplastischen Milchdrüsengewebes, während Gefäße kaum CD44 exprimier­ten. Alle benignen Mammatumoren und die peripheren Epithelien komplexer Karzinome zeigten eine signifikant höhere Expression als normales Drüsengewebe. Einfache Adenome exprimierten mehr CD44 als einfache Karzinome. Die Aufregulierung von CD44 ist mit dem gutartigen biologischen Verhalten von kaninen Mammatumoren assoziiert und als prognos­tisch günstiger Faktor zu werten, der auch in komplexen Karzinomen als Ausdruck des gerin­geren Invasionsverhalten im Vergleich zu einfachen Karzinomen angesehen werden kann. Latentes MMP-2 wurde vorwiegend in alveolären und duktalen Epithelien sowie Gefäßen unveränderten und hyperplastischen Drüsengewebes festgestellt. In allen Mammatumoren wurde MMP-2 in den gleichen Zellpopulationen beobachtet. In einfachen Karzinomen bestand gegenüber Mischtumoren und unverändertem Drüsengewebe eine signifikante Abregulierung und in einfachen Adenomen eine Aufregulierung von MMP-2. Die Ergebnisse zeigten für einige maligne Tumoren eine reduzierte Expression von MMP-2, jedoch lassen sich keine generellen Schlussfolgerungen für die biologische Bedeutung ziehen. MMP-9 wurde im Mammadrüsengewebe unabhängig von proliferativen Veränderungen geringgradig in alveolären Epithelien, Dukt-, Myoepithelien und stromalen Zellen festgestellt. In Gefäßen bestand eine verstärkte Expression dieses Enzyms. In benignen Mischtumoren bestand eine Aufregulation von MMP-9 gegenüber normalem und tumorös verändertem Drüsengewebe, allerdings bleibt die biologische Bedeutung dieses Befundes unklar. MMP-14 wurde im Mammadrüsengewebe unabhängig von proliferativen Veränderungen in alveolären und duktalen Epithelien, Myoepithelien und Gefäßen nachgewiesen, während stromale Zellen nur eine geringe MMP-14-Expression zeigten. In unterschiedlichen Tumor­zellen sowie in Gefäßen von verschiedenen, gut- und bösartigen Tumoren bestand eine Aufre­gulierung von MMP-14. Aufgrund ähnlicher Expressionsänderungen von MMP-2 könnte eine Ko-Regulation dieser beiden Proteine vorliegen. Die Überexpression von MMP-14 in den Karzinomen könnte mit ihrem Invasions- und Metastasierungsverhalten assoziiert sein. TIMP-1 wurde in alveolären Epithelien, Dukt-, Myoepithelien und stromalen Zellen exprimiert, während in Gefäßen unabhängig von proliferativen Veränderungen eine promi­nente Expression von TIMP-1 bestand. In Mischtumoren wurde TIMP-1 deutlich über­exprimiert, während in einfachen Karzinomen eine reduzierte Expression vorlag. Die Auf­regulation von TIMP-1 in Mischtumoren könnte eine Gegenregulation zu einer erhöhten MMP-Expression darstellen, die in dieser Tumorgruppe für MMP-9 auch nachgewiesen wurde. Wenn die Abregulation von TIMP-1 mit dem Invasionsverhalten von einfachen Kar­zinomen korreliert, könnte diesem Ergebnis eine prognostische Bedeutung beizumessen sein. TIMP-2 fand sich sehr selten in alveolären Epithelien, Dukt-, Myoepithelien und Gefäßen unabhängig von proliferativen Prozessen. Stromale Zellen exprimierten TIMP-2 regelmäßig. In einfachen Karzinomen lag eine höhere Expression von TIMP-2 in tumornahen Stromazellen vor, die eine Gegenregulation zu einer MMP-Überexpression darstellen könnte. Eine entsprechende Aufregulation von latentem MMP-2 und MMP-14 bestand zwar bei dieser Tumorgruppe nicht, aber vermehrt aktives MMP-2 könnte vorliegen. Zusammenfassend sind CD44, MMP-2, -9, -14, TIMP-1 und -2 in normalem, hyper- und neoplastischem Mammadrüsengewebe von Hunden in verschiedenen Zelltypen nachweisbar. Eine signifikante Aufregulation der Expression wurde insbesondere für CD44 in benignen Tumoren nachgewiesen, der eine biologische Bedeutung beigemessen werden könnte.

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Paltian, Vanja: Immunhistologische Untersuchungen zur Expression von CD44, Matrix-Metalloproteinasen und ihren Inhibitoren in Mammatumoren von Hunden. Hannover 2006. Tierärztliche Hochschule.

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