Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover (TiHo)

Die Rolle der NAD(P)H-Oxidase und ihrer Untereinheit p47phox für das linksventrikuläre Remodeling, die linksventrikuläre Dysfunktion und das Überleben nach Myokardinfarkt

Dörries, Carola

Heart failure after myocardial infarction represents an important and socio-economic problem. Despite there being actual opportunities for therapy, heart failure is still characterized by a high morbidity and mortality. Therefore novel therapeutic targets have to be investigated. Left ventricular remodeling after myocardial infarction, which involves changes of structure and form of the left ventricle, contributes to development and progression of heart failure. Reactive oxygen species have been implicated in left ventricular remodeling. The NAD(P)H oxidase is a major source of superoxide anions, which belong to the reactive oxygen species. Myocardial expression and activity of the NAD(P)H oxidase are markedly increased in human heart failure. However, the role of the NAD(P)H oxidase and especially its subunit p47phox remains to be determined for left ventricular remodeling, dysfunction and survival after myocardial infarction. Myocardial infarction was induced in wild type and p47phox deficient mice, lacking the cytosolic NAD(P)H oxidase component p47phox, by ligating the left coronary artery. Also a sham operation was performed in each control group of wild type and p47phox deficient mice. Infarct size was similar among wild type and p47phox deficient animals. Apart from one exception as mentioned later, the animals were killed four weeks after myocardial infarction. NAD(P)H oxidase activity detected by electron spin resonance spectroscopy was markedly increased in remote left ventricular myocardium of wild type mice after myocardial infarction compared to sham operated mice, but not in p47phox deficient animals after myocardial infarction. Similar results could be obtained for xanthine oxidase activity, suggesting NAD(P)H oxidase dependent xanthine oxidase activation. Reactive oxygen species production was enhanced in wild type mice, but not in p47phox deficient mice after myocardial infarction. Left ventricular cavity dilatation and dysfunction assessed by echocardiography were markedly attenuated in p47phox deficient mice four weeks after myocardial infarction. Furthermore, cardiomyocyte hypertrophy, interstitial fibrosis, and cardial apoptosis were reduced in p47phox deficient mice compared to wild type mice. In contrast to the other animals wild type mice, killed five days after myocardial infarction, showed an increased MMP-2 activity in remote and infarcted myocardium, this was less in p47phox deficient mice. The latter seems among other things to be partly responsible for the higher survival rate of p47phox deficient mice in comparison with wild type mice. The results suggest that the NAD(P)H oxidase and its subunit p47phox play a pivotal role for left ventricular remodeling, left ventricular dysfunction and survival after myocardial infarction. They offer a novel starting point for therapy strategies to reduce left ventricular remodeling and left ventricular dysfunction after myocardial infarction.

Die Herzinsuffizienz nach Myokardinfarkt stellt ein wichtiges medizinisches und sozioökonomisches Problem dar. Trotz aktueller Therapiemöglichkeiten ist sie durch eine sehr hohe Morbidität und Mortalität gekennzeichnet, deshalb müssen neue Ansatzpunkte für verbesserte Behandlungsmöglichkeiten gesucht werden. Das linksventrikuläre Remodeling nach Myokardinfarkt, welches Struktur- und Umbauveränderungen der linken Herzkammer umfaßt, trägt zur Entwicklung und zur Progression der Herzinsuffizienz bei. Reaktive Sauerstoffspezies sind am linksventrikulären Remodeling beteiligt. Die NAD(P)H-Oxidase ist ein Hauptproduzent von Superoxidanionradikalen, die zu den reaktiven Sauerstoffspezies zählen. Ihre Expression und Aktivitätserhöhung wurde bei der menschlichen Herzinsuffizienz im Myokard beobachtet. Die Rolle der NAD(P)H-Oxidase, und insbesondere ihrer Untereinheit p47phox, für das linksventrikuläre Remodeling, die Dysfunktion und das Überleben nach Myokardinfarkt, ist jedoch noch ungeklärt. In Wildtyp-Mäusen (C57Bl/6J) und p47phox-defizienten Mäusen, mit ausgeschalteter Untereinheit p47phox der NAD(P)H-Oxidase, wurde ein Myokardinfarkt durch Abbinden der linken Koronararterie induziert. Außerdem erfolgte eine Kontrolloperation in jeweils einer Gruppe von Wildtyp- und p47phox-defizienten Mäusen. Die Infarktgröße war ähnlich zwischen den Wildtyp- und p47phox-defizienten Tieren. Bis auf eine unten näher erläuterte Ausnahme wurden die Tiere vier Wochen nach Myokardinfarkt- bzw. Kontrolloperation getötet. Die NAD(P)H-Oxidaseaktivität, gemessen mit der Elektronenspinresonanzspektroskopie, war deutlich im nichtinfarzierten Myokard von Wildtyp-Mäusen nach Herzinfarkt, im Vergleich zu kontrolloperierten Mäusen, erhöht, nicht aber in p47phox-defizienten Tieren nach Myokardinfarkt. Ebenso verhielt es sich mit der Xanthinoxidaseaktivität, was auf eine von der NAD(P)H-Oxidase abhängige Aktivierung der Xanthinoxidase hindeutet. Auch die myokardiale Produktion von reaktiven Sauerstoffspezies zeigte sich bei den Wildtyp-Mäusen nach Myokardinfarkt gesteigert, diese Erhöhung blieb bei den p47phox-defizienten Tieren aus. Die Echokardiographieuntersuchung ergab eine signifikant verringerte linksventrikuläre Dilatation und Dysfunktion bei den p47phox-defizienten Mäusen, vier Wochen nach Myokardinfarkt, im Vergleich zu den Wildtyp-Mäusen. Weiterhin waren die kardiomyozytäre Hypertrophie, die interstitielle Fibrose und die kardiale Apoptose in den p47phox-defizienten Tieren, in bezug auf die Wildtyp-Mäuse, reduziert. Die im Gegensatz zu den anderen Tieren, schon 5 Tage nach Myokardinfarkt, getöteten Wildtyp-Mäuse wiesen eine erhöhte MMP-2-Aktivität im nichtinfarzierten Myokard und im Infarktgebiet auf, diese war in den p47phox-defizienten Mäusen vermindert. Letztere könnte u.a. die höhere Überlebensrate der p47phox-defizienten Mäuse, im Vergleich zu den Wildtyp-Tieren, beeinflußt haben. Diese Ergebnisse zeigen, daß die NAD(P)H-Oxidase und ihre Untereinheit p47phox eine wichtige Rolle für das linksventrikuläre Remodeling, die linksventrikuläre Dysfunktion und das Überleben nach Myokardinfarkt spielen. Sie präsentieren einen neuen Ansatzpunkt für Therapiestrategien, um das linksventrikuläre Remodeling und die linksventrikuläre Dysfunktion nach Myokardinfarkt zu reduzieren.

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Dörries, Carola: Die Rolle der NAD(P)H-Oxidase und ihrer Untereinheit p47phox für das linksventrikuläre Remodeling, die linksventrikuläre Dysfunktion und das Überleben nach Myokardinfarkt. Hannover 2006. Tierärztliche Hochschule.

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