Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover (TiHo)

NNY-Eotaxin/CCL11

Manns, Johanna

Background: CC chemokine ligand 11 (CCL11) is the outstanding member of all described CC chemokine receptor 3 (CCR3) ligands and is shown to be selective for this receptor. However, it also activates CCR5 but only in the micromolar range. The in vivo activity of CCL11 is expected to be temporally restricted, as it is degraded by specific proteases such as the dipeptidyl-peptidase IV (DP4), also termed CD26. Based on the approach to inactivate chemokine receptors in allergic disease models as has been demonstrated for DP4–resistant n-nonanoyl (NNY)-CCL14 and for aminooxypentane (AOP)-CCL5, it is tempting to study similar compounds derived from CCL11.   Methods: Synthesis of NNY-CCL11 was performed and it was characterized for biological functions in human and mouse eosinophils as well as in cell lines stably transfected either with human CCR3 or CCR5. Resistance to DP4 treatment was also investigated.   Results: The functional activities of NNY-CCL11 mediated via CCR3 show an almost identical pattern to CCL11 with respect to intracellular calcium mobilization and CCR3 internalization. N-terminal cleavage of CCL11 by pre-incubation with DP4 results in a reduced capacity to internalize CCR3, while pre-incubation of NNY-CCL11 shows no influence. In contrast to CCL11, NNY-CCL11 also activates CCR5+ cell lines and human monocytes in the nanomolar range, being about 100 times more potent than CCL11.   Conclusions: NNY-CCL11 represents a compound with dual activity restricted to CCR3 and CCR5. Due to its receptor-inactivating capacity and stability against DP4 degradation, NNY-CCL11 is a suitable tool for the decoding of the pathophysiological mechanisms of allergic diseases.

Hintergrund: Der CC-Chemokin-Ligand 11 (CCL11) ist der prominenteste aller beschriebenen Liganden des CC-Chemokinrezeptors 3 (CCR3) und besitzt eine Selektivität für diesen Rezeptor. Tatsächlich aktiviert CCL11 auch CCR5 in mikromolaren Konzentrationen. Es ist davon auszugehen, dass die in vivo Aktivität von CCL11 zeitlich begrenzt ist, da es von spezifischen Proteasen, beispielsweise durch die Dipeptidyl-Peptidase IV (DP4), welche auch als CD26 bekannt ist, degradiert wird. Basierend auf dem Hintergrund, Chemokinrezeptoren in Modellen allergischer Atemwegserkrankungen zu inaktivieren, wie es zuvor für das DP4-resistente Derivat (NNY)-CCL14 und (AOP)-CCL5 beschrieben wurde, ist es eine Herausforderung vergleichbare Derivate von CCL11 zu untersuchen. Methoden: Die Synthese von NNY-CCL11 wurde durchgeführt, und es wurde auf seine biologischen Funktionen in humanen und murinen Eosinophilen sowie in CCR3- und CCR5-transfizierten Zelllinien getestet. Zudem wurde auch die Resistenz gegen eine Behandlung mit DP4 erforscht. Ergebnisse: Die CCR3-vermittelten funktionellen Aktivitäten von NNY-CCL11 zeigen ein nahezu identisches Muster wie CCL11 in Bezug auf die intrazelluläre Calciummobilisation und die CCR3-Internalisierung. Die N-terminale Spaltung von CCL11 durch die Präinkubation mit DP4 führt zu einer signifikanten Reduktion, seiner Fähigkeit CCR3 zu internalisieren, während eine Präinkubation von NNY-CCL11 keinen Einfluss zeigt. Im Gegensatz zu CCL11 aktivierte NNY-CCL11 auch CCR5+-Zelllinien und humane Monozyten im nanomolaren Bereich, wobei es ca. 100fach potenter ist als CCL11. Schlussfolgerungen: NNY-CCL11 ist eine Verbindung, welche eine auf CCR3 und CCR5 beschränkte duale Aktivität aufweist. Aufgrund seiner rezeptorinaktivierenden Eigenschaften und seiner Stabilität gegenüber der Degradierung durch DP4, ist NNY-CCL11 ein geeignetes Chemokinderivat, um die pathophysiologischen Mechanismen allergischer Erkrankungen zu entschlüsseln.

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Manns, Johanna: NNY-Eotaxin/CCL11. Hannover 2006. Tierärztliche Hochschule.

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