NNY-Eotaxin/CCL11

Hintergrund: Der CC-Chemokin-Ligand 11 (CCL11) ist der prominenteste aller beschriebenen Liganden des CC-Chemokinrezeptors 3 (CCR3) und besitzt eine Selektivität für diesen Rezeptor. Tatsächlich aktiviert CCL11 auch CCR5 in mikromolaren Konzentrationen. Es ist davon auszugehen, dass die in vivo Aktivität von CCL11 zeitlich begrenzt ist, da es von spezifischen Proteasen, beispielsweise durch die Dipeptidyl-Peptidase IV (DP4), welche auch als CD26 bekannt ist, degradiert wird. Basierend auf dem Hintergrund, Chemokinrezeptoren in Modellen allergischer Atemwegserkrankungen zu inaktivieren, wie es zuvor für das DP4-resistente Derivat (NNY)-CCL14 und (AOP)-CCL5 beschrieben wurde, ist es eine Herausforderung vergleichbare Derivate von CCL11 zu untersuchen. Methoden: Die Synthese von NNY-CCL11 wurde durchgeführt, und es wurde auf seine biologischen Funktionen in humanen und murinen Eosinophilen sowie in CCR3- und CCR5-transfizierten Zelllinien getestet. Zudem wurde auch die Resistenz gegen eine Behandlung mit DP4 erforscht. Ergebnisse: Die CCR3-vermittelten funktionellen Aktivitäten von NNY-CCL11 zeigen ein nahezu identisches Muster wie CCL11 in Bezug auf die intrazelluläre Calciummobilisation und die CCR3-Internalisierung. Die N-terminale Spaltung von CCL11 durch die Präinkubation mit DP4 führt zu einer signifikanten Reduktion, seiner Fähigkeit CCR3 zu internalisieren, während eine Präinkubation von NNY-CCL11 keinen Einfluss zeigt. Im Gegensatz zu CCL11 aktivierte NNY-CCL11 auch CCR5+-Zelllinien und humane Monozyten im nanomolaren Bereich, wobei es ca. 100fach potenter ist als CCL11. Schlussfolgerungen: NNY-CCL11 ist eine Verbindung, welche eine auf CCR3 und CCR5 beschränkte duale Aktivität aufweist. Aufgrund seiner rezeptorinaktivierenden Eigenschaften und seiner Stabilität gegenüber der Degradierung durch DP4, ist NNY-CCL11 ein geeignetes Chemokinderivat, um die pathophysiologischen Mechanismen allergischer Erkrankungen zu entschlüsseln.