Untersuchungen zur Bedeutung der Neurogenese für die Entstehung von Epilepsien und Epilepsie-assoziierten Störungen

Epilepsien zählen zu den häufigsten chronischen neurologischen Erkrankungen bei Menschen und Tieren. Die pharmakologische Therapie von Epilepsien beschränkt sich auf die lebenslange Verabreichung von Arzneimitteln, die mit schweren Nebenwirkungen verbunden ist und das Leben der Menschen belasten und verkürzen. Darüber hinaus sind bei einem Großteil der Patienten Antiepileptika nicht wirksam. Aus diesen Gründen wäre eine Prophylaxe, welche die Entstehung einer Epilepsie verhindert, aus medizinischer und sozialer Sicht wünschenswert. Der Mehrzahl der Epilepsien liegen symptomatische Ursachen, wie ein Schädelhirntrauma zu Grunde. Die Ursachen und die Mechanismen der Entstehung von Epilepsien sind bislang weitgehend unbekannt, so dass es keine kausalen Ansätze zur Entwicklung einer antiepileptogenen Therapie gibt. Im Rahmen dieser Arbeit wurde daher die Bedeutung der neuronalen Plastizität und insbesondere der Neurogenese für die Entstehung eines epileptischen Netzwerkes tierexperimentell untersucht. Darüber hinaus sollte deren Bedeutung für die Ausprägung Epilepsie-assoziierter Störungen, wie kognitive Defizite und psychiatrische Störungen, charakterisiert werden. Für die Untersuchungen sind chronische Epilepsiemodelle verwendet worden. Bisherige Forschungsarbeiten bestätigen die Bedeutung des PSA-NCAM-Systems für die neuronale Plastizität und insbesondere die Neurogenese. Aus diesem Grunde wurden in dieser Arbeit die Auswirkungen einer genetischen Defizienz im PSA-NCAM-System, bzw. die transiente Depolysialylierung von NCAM auf die Epileptogenese-assoziierte Plastizität sowie das Schicksal, die Migration und die Netzwerkintegration anfallsinduzierter, neugebildeter Neurone untersucht. Manipulationen des PSA-NCAM-Systems sollten zudem die Datenlage über die funktionelle Relevanz für kognitive Leistungen und das emotionale Verhalten ergänzen.   Mittels der selektiven hippocampalen Röntgenbestrahlung in Ratten konnte gezeigt werden, dass eine Inhibition der Neurogenese die Schwere epileptischer Anfälle und die Kindling-Progression im Amygdala-Kindling-Modell verlangsamt. Dieses Ergebnis deutet auf eine zumindest partielle proepileptogene Eigenschaft anfallsinduziert neugebildeter Neurone hin. Weiterführende Untersuchungen zielen darauf ab, die neuronale Basis dieser Effekte aufzuklären.   Eine Depolysialylierung von NCAM hatte im Amygdala-Kindling-Modell akute Effekte auf die Krampfempfindlichkeit, jedoch nicht auf die Kindling-Progression. Darüber hinaus ging das Fehlen von PSA mit Störungen des Affektverhaltens nicht jedoch mit Störungen der Kognition in diesem Modell einher. Die transiente Depolysialylierung reduzierte die Migration, Differenzierung und Überlebensrate anfallsinduziert neugebildeter Neurone. Diese Ergebnisse bestätigen die Hypothese, dass das PSA-NCAM-System für die anfallsinduzierte neuronale Plastizität von Bedeutung ist und langanhaltende Netzwerkveränderungen bedingen kann, die zumindest im emotionalen Verhalten zu funktionellen Veränderungen führen.   Die transiente Depolysialylierung hatte zudem akute anfallsmodulierende Wirkungen auf den Verlauf eines sich selbsterhaltenden SE, jedoch nicht auf die Generierung spontaner epileptischer Anfälle im Post-SE-BLA-Modell. Auch in diesem Modell ging die PSA-Degradierung mit einem gesteigerten Defensivverhalten einher und blieb ebenfalls ohne Auswirkungen auf die Kognition. Das für dieses Modell typische Auftreten einer Neurodegeneration wurde durch das Fehlen von PSA nicht beeinflusst. Analog zum Amygdala-Kindling-Modell war die anfallsinduzierte Bildung und das Überleben von neuen Neuronen vermindert. Auch diese Ergebnisse bestätigen die Vermutung, dass dem PSA-NCAM-System eine entscheidende Relevanz für die anfallsabhängige neuronale Plastizität zukommt, die Netzwerkalterationen und Störungen des Affektverhaltens bedingen können.   In Analogie zu dem Post-SE-BLA-Modell ging die genetische Defizienz von NCAM und der Polysialyltransferase ST8SiaIV mit einer anfallsmodulierenden Wirkung einher. Interessanterweise hatte das Fehlen des gesamten Glykoproteins bzw. das Fehlen von PSA divergierende Auswirkungen auf die SE-bedingte Mortalität und das Affektverhalten der Tiere. Weiterführende Untersuchungen sollen zudem die Auswirkungen der genetischen Defizienz und die statusbedingten Alterationen auf die Neurogenese und Neurodegeneration aufklären.   Die Ergebnisse dieser Untersuchungen demonstrieren einheitlich die Relevanz des PSA-NCAM-Systems für akut ablaufende neuronale Veränderung während des Anfallgeschehens. Zudem konnten lang anhaltende Aberrationen auf der Netzwerkebene gefunden werden, welche von anfallsinduziert neugebildeten Neuronen ausgingen. Diese Netzwerkveränderungen konnten weiterhin mit Störungen des Affektverhaltens in Verbindung gebracht werden. Weiterführende Untersuchungen werden diese Problematik fokussiert behandeln. Ob eine Modifikation des PSA-NCAM-Systems als Zielstruktur für eine antiepileptogene Therapie geeignet ist, konnte abschließend nicht geklärt werden. Um diese Frage zukünftig zu beantworten, könnten Untersuchungen an konditionellen Knockoutmäusen hilfreich sein, bei denen entwicklungsbiologische Störungen ausgeschlossen werden können. Des Weiteren könnten akute und chronische Untersuchungen NCAM-mimetischer Peptide und von PSA-Analoga in Epilepsiemodellen nützlich sein. Die bisherigen Ergebnisse demonstrieren jedoch eindrucksvoll, dass Modulationen extrazellulärer Glykoproteine eine elegante und hoffnungsvolle Möglichkeit für die Beeinflussung neuronaler Funktionen im Erkrankungsmodell bieten.