Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover (TiHo)

Die Behandlung des caninen malignen Lymphoms

Naranjo Moreno, Sol

The purpose of the present study was to compare the antineoplastic efficacy of a short-term doxorubicin-based single-agent protocol with a long-term multiple agent chemotherapy protocol in canine malignant lymphoma, in a multi-center clinical trial. Beside the analysis of the parameters response rate, remission and survival time, multiple patient factors (age, sex, bodyweight, pretreatment with corticosteroids, anemia, thrombocytopenia, hypercalcemia, plasma level of blood urea nitrogen and creatinine at diagnosis, anatomic site, immunophenotype, clinical stage, substage and response to therapy) were evaluated for their influence on remission duration and survival time. The medical records of 120 dogs with malignant lymphoma were reviewed in this study. Six of these patients were excluded from the evaluation due to an unclear diagnosis or therapy, or because they were treated with a different protocol. 114 patients were selected for statistical analysis. Results from the present study revealed that there was no significant difference in efficacy between the two treatment groups, neither in response rate nor in remission duration and survival time. With the doxorubicin single-agent protocol, the median survival time was 322 days and the median duration of first remission was 206 days. For the patients treated with the combination protocol, the median survival time was 277 days and the median duration of first remission was 167 days. 73,6% of the patients treated with the combination protocol and 63% of the patients treated with the  doxorubicin single-agent protocol had a complete response, however differences were not statistically significant. To determine wether the above mentioned patient factors had an effect upon remission and survival time, a univariate analysis by the Kaplan-Meier product limit method and logrank-test was performed. The factors age, thrombocytopenia, hypercalcemia, plasma concentration of blood urea nitrogen at diagnosis, immunophenotype and substage were statistically significant in association with remission time. The factors age, thrombocytopenia, hypercalcemia, plasma level of blood urea nitrogen and creatinine at diagnosis, immunophenotype, substage and response to therapy revealed an influence on survival time. In order to determine the independent prognostic value of these factors a multivariate Cox´s proportional hazards model regression analysis was performed with a forward stepwise selection. This multivariate analysis revealed, that the variables substage and immunophenotype were the most important factors, independently influencing remission duration. The patients with a better performance grade at diagnosis (substage a) and with a B-cell-lymphoma experienced longer remission times. The multivariate analysis for survival time showed, that the response to therapy, the substage and the immunophenotype had the strongest prognostic value. The longest survival times were seen in patients with complete response to therapy. A comparison of the protocols’ toxicities (leucopenia, anemia, thrombocytopenia, vomiting, diarrhea, leucocytose, thrombocytose and alopecia) was performed. In the presented patients only thrombocytopenia and vomiting were seen more frequently with the combination protocol.   On the basis of the remission and survival time of the patients that were treated with the single-agent doxorubicin protocol, this treatment was shown to be an effective therapy for the canine malignant lymphoma. In the presented patients population, the response to therapy, the substage and the immunophenotype revealed to be useful prognostic parameters for an estimation of the course of the disease.

Ziel der vorliegenden Arbeit war es, in einer multizentrischen Studie die antineoplastische Wirksamkeit zur Therapie des caninen malignen Lymphoms mit einem kurzzeitigen Doxorubicin-Monotherapieprotokoll und einem langfristigen Kombinationsprotokoll zu vergleichen. Neben den Parametern Remissionsrate, Remissions- und Überlebenszeiten wurde zusätzlich der Einfluss verschiedener prognostischer Faktoren (Alter, Geschlecht, Körpergewicht, Vorbehandlung mit Glukokortikoiden, Anämie, Thrombozytopenie, Hyperkalzämie, Erhöhung des Harnstoffs- und Kreatininspiegels zum Zeitpunkt der Diagnose, anatomische Form, Immunphänotyp, Stadium, Substadium sowie Therapieantwort zur chemotherapeutischen Behandlung) auf die Remissions- und Überlebenszeiten untersucht. Damit sollte als weiteres wichtiges Ziel verfolgt werden, neue Erkenntnisse in Hinblick auf eine bessere Prognosestellung zu erhalten. Die vorliegende Studie umfaßt die Patientendaten von 120 am malignen Lymphom erkrankten Hunden. Von diesen 120 Patienten wurden sechs Patienten von der multizentrischen Studie ausgeschlossen, bei deren Diagnose oder weiterem Therapieverlauf Unklarheiten bestanden oder die nicht gemäß den beiden Therapieprotokollen behandelt worden waren. Damit standen 114 an Lymphom erkrankte Hunde zur statistischen Analyse zur Verfügung. Die Auswertungen der eigenen Studie zeigen, dass ein statistisch signifikanter Unterschied in Hinblick auf die Effektivität beider Therapieverfahren weder bei der Therapieantwort, noch bei der Auswertung der Remissions- und Überlebenszeiten nachgewiesen werden konnte. In der eigenen Untersuchung wurde mit dem Doxorubicin-Monotherapieprotokoll eine mediane Überlebenszeit von 322 Tagen und eine mediane erste Remissionszeit von 206 Tagen erreicht. Dem gegenüber ergab sich mit dem Kombinationsprotokoll eine mediane Überlebenszeit von 227 Tagen und 167 Tagen medianer erster Remissionszeit. 73,6% der mit dem Kombinationsprotokoll behandelten Patienten und 63% der mit dem Doxorubicin-Monotherapieprotokoll erreichten eine komplette Remission, ein statistisch auffälliger Unterschied konnte jedoch nicht nachgewiesen werden. Um die Wirkung verschiedener prognostischer Faktoren (Alter, Geschlecht, Körpergewicht, Vorbehandlung mit Glukokortikoiden, Anämie, Thrombozytopenie, Hyperkalzämie, Erhöhung des Harnstoffs- und Kreatininspiegels zum Zeitpunkt der Diagnose, anatomische Form, Immunphänotyp, Stadium, Substadium und Therapieantwort) auf die Zeitdauer einzuschätzen wurde eine einfaktorielle Analyse mittels der Produkt-Limit-Methode nach Kaplan und Meier und dem Logrank-Test durchgeführt. Für die Faktoren Alter, eine Thrombozytopenie zum Zeitpunk der Diagnose, Hyperkalzämie, eine Erhöhung des Harnstoffs, der Immunphänotyp und das Substadium konnte ein signifikanter Einfluss auf die Remissionszeiten nachgewiesen werden. Für die Faktoren Alter, Thrombozytopenie, Hyperkalzämie, Erhöhung des Harnstoff- und Kreaitininspiegel, der Immunphänotyp, das Substadium und die Therapieantwort, liess sich bei der Auswertung ein erheblicher Einfluss auf die Überlebenszeiten nachweisen. Um den prognostischen Wert dieser Faktoren (Therapie, Alter, Geschlecht, Körpergewicht, Vorbehandlung mit Glukokortikoiden, Anämie, Thrombozytopenie, Hyperkalzämie, Erhöhung des Harnstoffs- und Kreatininspiegels zum Zeitpunkt der Diagnose, anatomische Form, Immunphänotyp, Stadium und Substadium) zu prüfen, wurde eine schrittweise Analyse bei vorwärts gerichteter Methode mittels eines Cox proportional hazards models für die Remissions- und Überlebenszeiten durchgeführt. Bei dieser mehrfaktoriellen Analyse über die Einflüsse auf die Remissionszeiten nach first-line Therapie ergab sich, dass das Substadium und der Immunphänotyp den stärksten Effekt zeigten. Eine bessere Prognose und damit eine längere Dauer des rezidiv-freien Intervalles hatten Hunde, die kein gestörtes Allgemeinbefinden zum Zeitpunkt der Diagnose und ein B-Zell-Lymphom aufwiesen. Die mehrfaktorielle Analyse hinsichtlich der Überlebenszeiten ergab, dass die Therapieantwort, das Substadium und der Immunphänotyp den wichtigsten prognostischen Wert haben. Eine bessere Prognose und damit längere Überlebenszeiten zeigten auch Hunde, die mit einer kompletten Remission auf die chemotherapeutische Behandlung reagiert hatten. Hinsichtlich der Toxizitäten (Leukopenie, Anämie, Thrombozytopenie, Erbrechen, Diarrhoe, Leukozytose, Thrombozytose und Haarausfall) wurden nur auffällige Unterschiede hinsichtlich der Thrombozytopenie und des Erbrechens festgestellt. Allerdings wurden im allgemeinen häufigere Nebenwirkungen für das Kombinationsprotokoll ermittelt.   Aufgrund der festgestellten Remissions- und Überlebenszeiten von den Patienten, die mit dem Doxorubicin-Monotherapieprotokoll behandelt wurden, hat sich diese, in Übereinstimmung mit anderen Autoren (CARTER et al., 1987; POSTORINO et al., 1989), als leicht durchzuführende und effektive Therapie zur Behandlung des caninen malignen Lymphoms erwiesen. Den eigenen Ergebnissen zu Folge sind die Therapieantwort, das Substadium und der Immunphänotyp wertvolle Parameter zur prognostischen Einschätzung des Verlaufes der Krankheit.

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Naranjo Moreno, Sol: Die Behandlung des caninen malignen Lymphoms. Hannover 2006. Tierärztliche Hochschule.

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