Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover (TiHo)

Aktivierung der erythrozytären No-Synthase durch Rosuvastatin

Ludolph, Barbara

Nitric oxide (NO) formed by endothelial NO-Synthases (eNOS) is an important signalling molecule of the vascular system. NO modulates vascular tone, endothelial cellgrowth, bloodcell adhesion, fibrolysis and counteracts atherosclerosis. Recently it was shown that beside endothelial cells red blood cells (RBCs) possess eNOS as well. Atheroprotective effects of HMG-CoA reductase inhibitors (or statins), independent of their lipid-lowering properties, had been demonstrated. One of these effects refers to their ability to activate eNOS.   This present study tested the capacity of the HMG-CoA reductase inhibitor rosuvastatin to activate RBC NOS and subsequently to modulate RBC aggregability and deformability.   Rosuvastatin acutely increased NO-production and eNOS-phosphorylation at serine1177 in human erythrocytes. The specific NOS inhibitor NG-Monomethyl-L-arginine reversed the stimulatory effect of rosuvastatin on NO-formation.   Furthermore rosuvastatin increased erythrocytes deformability acutely. NO-formation correlated to RBC deformability after rosuvastatin treatment. Interestingly erythrocytes aggregation increased in opposition to the presumptive result of an NO-modulated decrease.   In healthy adult bitch erythrocytes aggregation and deformability increased 24h after oral rosuvastatin treatment. The whole blood incubation-assay showed no significant difference of RBC NOS activity.    For the first time this study demonstrated the effect of a statin on RBC NOS. Furthermore it was shown that rosuvastatin influences RBC function acutely.

Das von endothelialen NO-Synthasen (eNOS) gebildete Stickstoffmonoxid (NO) ist ein wichtiger Botenstoff im kardiovaskulären System. NO reguliert unter anderem Gefäßtonus, Gefäßwachstum, Adhäsion von Blutzellen, die Blutgerinnung und wirkt anti-arteriosklerotisch. Neue Untersuchungen konnten zusätzlich zum Endothel eine endotheliale NO-Synthase im Erythrozyten nachweisen. HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (oder Statine) sind cholesterinsenkende Pharmaka, welche endotheliale NO-Synthasen aktivieren.   In der vorliegenden Arbeit wurde die Wirkung des HMG-CoA-Reduktase-Inhibitors Rosuvastatin auf die erythrozytäre NO-Synthase, sowie auf die erythrozytäre Aggregation und Verformbarkeit als NO-vermittelte Folgeerscheinungen untersucht.   Es konnte gezeigt werden, dass Rosuvastatin als Kurzzeiteffekt sowohl eine gesteigerte NO-Produktion, als auch eine gesteigerte eNOS-Phosphorylierung an Serin1177 in humanen Erythrozyten bewirkt. Unter gleichzeitiger Verwendung des spezifischen NOS-Inhibitor NG-Monomethyl-L-Arginin und Rosuvastatin blieb eine Steigerung der NO-Bildung aus.   Gleichzeitig bewirkt Rosuvastatin eine akute Steigerung der erythrozytären Verformbarkeit humaner Erythrozyten. Die erythrozytäre Verformbarkeit korreliert positiv mit der durch Rosuvastatin provozierten NO-Produktion. Erstaunlicherweise kommt es, anstelle einer erwarteten NO-vermittelten Senkung der erythrozytären Aggregation, zu einem Anstieg.   24h nach oraler Aufnahme von gesunden ausgewachsenen Hündinnen bewirkt Rosuvastatin ebenfalls sowohl eine gesteigerte erythrozytäre Aggregation als auch Verformbarkeit. Ein entwickelter Inkubationsassay lieferte kein eindeutiges Ergebnis über die Aktivität der erythrozytären NOS.   In dieser Arbeit konnte erstmals die pharmakologische Wirkung eines Statins auf die erythrozytäre NO-Synthase nachgewiesen werden. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass Rosuvastatin die Erythrozytenfunktion akut beeinflusst.  

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Ludolph, Barbara: Aktivierung der erythrozytären No-Synthase durch Rosuvastatin. Hannover 2007. Tierärztliche Hochschule.

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