Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover (TiHo)

Impact of Per1 and Per2 clock genes on the reproductive outcome and physiological functions in female mice

Pilorz, Violetta

The life-span and the life style of each organism is the product of the evolution that facilitates the organism and the species to survive successfully. One of the obvious adaptive features of all living organisms is the ability to change their behaviour on a daily (24 hour) basis in response to the daily rotation of the earth on its axis. One of such adaptations in mammals is the acquisition of a regulating mechanism, a circadian pacemaker, located in the suprachiasmatic nucleus (SCN) of the hypothalamus. The core mechanism of the clock is based on two interlocking transcriptional/translational feedback loops involving different sets of clock genes including Per1 and Per2. Both these clock genes play a major role as light responsive elements promoting phase shifts and thus permitting adjustments of physiological and behavioural rhythms to the external environment. Successful reproduction also requires precise temporal coordination among various endocrine and behavioural events. Recent studies on mice with mutations in the Clock gene have demonstrated that this mutation disrupts estrus cyclicity and interferes with successful pregnancy. In present study I focused on the reproductive success with respect to the functionality of the endogenous clock, particularly Per1 and Per2 clock genes. Therefore I investigated the onset of sexual maturity, changes in the estrus cycles and reproductive outcome in young adult and middle-aged Per1-deficient and Per2-deficient female mice. I demonstrated that Per1 and Per2 clock genes have a delayed (Per1) or advanced (Per2) impact on the onset of puberty under constant light conditions. Besides, under LD conditions (12 light : 12 dark) both genes accelerate the sexual maturity. This fact may explain the advanced ageing in the Per mutant females resulting in lower fertility and fecundity. Furthermore I demonstrated that Per2 clock genes have apparently a stimulatory impact on the timing of corticosteroid secretion. In this context, young adult Per2 mutant females showed neither a daily rhythm in corticosteroid secretion nor variability in the locomotor activity during estrus cycle.

Die Lebensdauer sowie die Lebensweise jedes Lebewesens sind das Produkt der Evolution, das die Überlebenschance eines Organismus und der Spezies erhöht. Eines der wichtigsten Charakteristika der Anpassung eines Lebewesens an die Umwelt ist die Fähigkeit, das Verhalten auf den täglichen Rhythmus (24 h) abzustimmen. Dieses begründet sich aus regulären Umweltveränderungen, die auf dem Phänomen der Erdumdrehung um die eigene Achse beruhen. Der Erwerb eines Regulationsmechanismus, einer circadianen Uhr, der in den suprachiasmatischen Nuklei (SCN) im Hypothalamus lokalisiert ist, stellt eine solche Anpassung dar. Der Grundmechanismus dieser Uhr beruht auf zwei ineinander greifenden Transkriptions- und Translationsschlaufen, die eine Reihe von Uhrengenen einschließt, unter anderem die Per1 und Per2 Uhrengene. Diese beiden Gene spielen als Antwortelemente auf Licht eine wichtige Rolle, indem sie Phasenverschiebungen bewirken. Dieses wiederum führt zu einer Anpassung der physiologischen und Verhaltensrhythmen an die externen Umweltverhältnisse. Erfolgreiche Reproduktion benötigt ebenfalls präzise zeitliche Koordination in den zahlreichen endokrinologischen Funktionen und Verhaltensprozessen. Kürzlich erschienene Studien an Mäusen mit einer Clock-Gen Mutation haben gezeigt, dass diese Art von Mutation den Östruszyklus stört sowie eine erfolgreiche Tragzeit behindert. In der vorliegenden Studie konzentrierte ich mich auf den Einfluss der inneren Uhr, insbesondere der Gene Per1 und Per2, auf den Reproduktionserfolg. Dafür untersuchte ich den Beginn der Geschlechtsreife, die Veränderung des Östruszykluses und den Reproduktionserfolg in jung-adulten sowie altwerdenden Per1 und Per2 mutierten weiblichen Mäusen. Ich habe in dieser Studie erstmals zeigen können, dass Per1 und Per2 Uhrengene den Beginn der Pubertät unter konstanten Licht Bedingungen verlangsamen (Per1) bzw. beschleunigen (Per2). Unter LD (12 Licht : 12 Dunkel) Bedingungen beschleunigen beide Gene die sexuelle Reife. Diese Tatsache könnte die geringe Fertilität sowie Fekundität der altwerdenden Per mutierten Weibchen erklären. Darüber hinaus haben wir gezeigt, dass Per2 Uhrengene wahrscheinlich einen stimulierenden Effekt auf die Corticosteroidsekretion haben. Dabei zeigten die Per2 mutierten jung adulten Weibchen weder einen täglichen Rhythmus in der Corticosteroidausschüttung noch eine Variabilität in der Laufaktivität während des Östruszykluses

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Pilorz, Violetta: Impact of Per1 and Per2 clock genes on the reproductive outcome and physiological functions in female mice. Hannover 2007. Tierärztliche Hochschule.

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