Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover (TiHo)

Studies on canine epilepsy

Jambroszyk, Melanie

Up to 10% of the dog population with neurological disorders suffer from seizures of different causes. Because further studies showed that the incidence of symptomatic epilepsy caused by brain tumors, inflammatory brain diseases or anomalies is as high as in human medicine, MRI is recommended as a routine diagnostic tool in diagnosing idiopathic epilepsy in veterinary medicine. The purpose of this retrospective part of the study was to evaluate the actual distribution of idiopathic and symptomatic epilepsy in 343 patients with seizures presented at the Department of Small Animal Medicine and Surgery, University of Veterinary Medicine Hannover, after the introduction of MRI. Two-sided Chi-squared-test could show a significant different distribution of etiological background (p=0.0005). In presumed cases a suspicion of idiopathic epilepsy was more frequently diagnosed, than in cases with complete diagnostic work-up. Concerning the confirmed diagnoses altogether 145 dogs had a neurological examination as well as a MRI examination. In these cases kappa-index was calculated and a slight correlation exists concerning the result of the neurological examination and the result of MRI (kappa-index 0.1358). Supposed postictal changes could be found in the MRI-sequences of 10 patients. A correlation whether postictal changes are associated with normal or abnormal MRI results could not be established (kappa-index -0.0640) as well as a correlation between the occurrence of postictal changes and the period between last seizure and MRI (p=0.1911). The performance of imaging techniques such as CT and MRI seems to enhance the diagnosis of symptomatic epilepsy and is recommended in patients suffering from seizures, especially at an age over 6 years. Postictal changes are a rare finding and occur mostly when the time between MRI performance and last seizure event is under four days. In 30% of epileptic dogs, treatment with Phenobarbital (PB) and/or potassium bromide (KBr) does not result in adequate seizure control. Modulation of efflux of p-glycoprotein function may therefore help to overcome drug-refractoriness. In the present study we tested whether add-on treatment with the P-glycoprotein modulator Verapamil restores PB efficacy in patients with refractory epilepsy. The study was divided into two parts: a) in six healthy beagle dogs side effects and compatibility of these drugs as well as the influence on plasma and cerebrospinal fluid (CSF) levels of PB was investigated; b) in eleven dogs with refractory epilepsy, which were considered to be non-responders to PB, add-on treatment with Verapamil (1 mg/kg bwt twice daily) was tested. In those patients in which no improvement of seizure control could be achieved, Verapamil was discontinued and Levetiracetam was applied as add-on medication. In healthy beagle dogs no side-effects regarding clinical and neurological examination, blood pressure and blood examination could be observed except for one dog which developed bradycardia. PB levels in CSF did not increase after add-on treatment with Verapamil. In the second part of the study clinical and neurological examination, blood cell count and serum chemistry, measurement of blood pressure and ECG were performed at the time point of inclusion in the study and during control examinations every four weeks for four months in all patients. In five of the eleven dogs add-on treatment was discontinued before the end of the four-month period because of either severe cluster seizures or lack of an improvement in seizure control. From the remaining six patients only one dog responded with a 75% reduction in seizure frequency. One of the eleven patients developed severe bradycardia. No further side effects were seen. Following discontinuation of Verapamil eight of the non-responders received add-on treatment with Levetiracetam (10-20 mg/kg bwt three times daily) for three to eight months. Three of these dogs could be classified as responders. This prospective study may indicate that the P-glycoprotein inhibitor Verapamil is not appropriate for preventing pathological efflux of PB in dogs at the dosage used. Levetiracetam proved to be a useful add-on medication in a subpopulation of PB non-responders.

In einer Hundepopulation mit neurologischen Krankheiten treten bei etwa 10% der Tiere Krampfanfälle auf. Frühere Studien zeigen, dass die Inzidenz der symptomatischen Epilepsie, welche durch Gehirntumore, entzündliche Gehirnerkrankungen und Missbildungen verursacht wird, genauso hoch ist wie in der Humanmedizin. Deswegen sollte die Magnetresonanztomographie (MRT) als Routineuntersuchung in der Veterinärmedizin ebenso wie in der Humanmedizin eingesetzt werden. Zusätzlich zu den zahlreichen Gehirnläsionen sind postiktale Veränderungen beschrieben. Diese sind durch in T2-gewichteten Sequenzen hyperintense Bereiche gekennzeichnet, wobei nur ein geringgradiger Masseneffekt zu sehen ist. Diese postiktalen Veränderungen treten vor allem bei Patienten auf, welche unter generalisierten Krampfanfällen leiden, wobei sie bei Kontrolluntersuchungen mittels MRT nicht mehr existieren. Das Ziel dieses retrospektiven Teils der Untersuchung war, das aktuelle Verhältnis zwischen idiopathischer und symptomatischer Epilepsie zu evaluieren. Hierfür wurden 343 Patienten in die Untersuchungen mit einbezogen, welche aufgrund von Krampfanfällen in der Klinik für Kleintiere der Tierärztlichen Hochschule Hannover nach Einführung der Magnetresonanztomographie vorgestellt wurden. Mittels Chi-Quadrat-Test konnte eine signifikant unterschiedliche Verteilung der Patienten hinsichtlich des ätiologischen Ursprungs errechnet werden (p=0,0005). In der Gruppe der Hunde, bei denen nach klinisch-neurologischer Untersuchung und Abklärung von Stoffwechselerkrankungen nur eine Verdachtsdiagnose gestellt werden konnte,  wurde die Diagnose der idiopathischen Epilepsie signifikant häufiger gestellt als bei den Tieren bei denen eine komplette diagnostische Aufarbeitung mit modernen bildgebenden Verfahren durchgeführt wurde. In der Gruppe der gesicherten Diagnosen wurden bei 145 Hunden sowohl eine neurologische Untersuchung als auch eine MRT durchgeführt. In diesen Fällen wurde der Kappa-Index errechnet und eine leichte Korrelation zwischen dem Resultat der neurologischen Untersuchung und dem Ergebnis der MRT bestätigt (Kappa-Index 0,1358). Vermutete postiktale Veränderungen wurden in den MRT-Sequenzen von 10 Patienten gefunden. Eine Korrelation, dass postiktale Veränderungen mit einem pathologischen Befund in der MRT zusammenhängen, konnte nicht bewiesen werden (Kappa-Index -0,0640). Dieses gilt auch für einen Zusammenhang zwischen dem Auftreten von postiktalen Veränderungen und dem Zeitraum zwischen dem letzten Krampfanfall und der Untersuchung mittels MRT (p=0,1911). Eine Tendenz war zu erkennen, dass postiktale Veränderungen vermehrt auftreten, wenn die MRT in den ersten vier Tagen nach dem letzten Krampfanfall durchgeführt wurde. Bei ungefähr 30% der Hunde, die unter Krampfanfällen leiden, bringt eine Therapie mit Phenobarbital und/oder Kaliumbromid keine ausreichende Kontrolle der Anfallsfrequenz. Eine Modulation der Funktion von P-Glycoprotein-Rezeptoren könnte gegebenenfalls einen Beitrag dazu leisten, dass der lokale Spiegel wirksamer Antiepileptika im Gehirn erhöht wird. In diesem prospektiven Teil der Studie wurde getestet, ob eine Kombinationstherapie  des P-Glykoprotein-Modulators Verapamil die Effektivität der Behandlung mit Phenobarbital bei Patienten mit Pharmakoresistenz wieder herstellt. Diese Studie wurde in zwei Teile gegliedert. In der Vorstudie wurden sechs gesunde Beagle mit Phenobarbital und Verapamil behandelt und Verträglichkeit, Nebenwirkungen und die Beeinflussung des Phenobarbitalspiegels in Serum und Liquor cerebrospinalis  dokumentiert. In dieser Vorstudie konnten keine Nebenwirkungen in Bezug auf klinische und neurologische Untersuchung, Blutdruck-Kontrolle und Blutuntersuchung festgestellt werden. Lediglich ein Hund entwickelte eine Bradykardie. Der Phenobarbitalspiegel im Liquor cerebrospinalis stieg jedoch nicht an, nachdem Verapamil zusätzlich verabreicht wurde. Zum anderen wurden in die Hauptstudie 11 Patienten mit refraktärer Epilepsie aufgenommen. Diese Patienten reagierten nicht adäquat auf die Behandlung mit Phenobarbital allein, so dass eine Kombinationstherapie mit Verapamil (1mg/kg zweimal täglich) eingeleitet wurde. Bei den Patienten bei denen dadurch kein positiver Effekt vermerkt werden konnte, wurde Verapamil abgesetzt und eine Kombinationstherapie mit Phenobarbital und Levetiracetam durchgeführt. In der Hauptstudie wurde jeweils eine klinische Allgemeinuntersuchung, eine neurologische Untersuchung, eine Blutuntersuchung, Messung von Blutdruck und ein EKG bei Eintritt in die Studie und anschließend alle vier Wochen bei allen elf Patienten durchgeführt. Bei fünf der elf Patienten konnte die Behandlung mit Phenobarbital und Verapamil nicht weiter durchgeführt werden, da entweder schwere Clusteranfälle auftraten oder keine Verbesserung der Anfallsfrequenz erreicht werden konnte. Von den verbleibenden sechs Patienten sprach mit einer 75%igen Reduktion der Anfallsfrequenz lediglich einer ausreichend auf diese Therapie an und konnte somit als Responder betrachtet werden. Ein weiterer dieser elf Patienten entwickelte eine sehr schwere Bradykardie. Wurde Verapamil aufgrund von Nebenwirkungen oder fehlendem Erfolg abgesetzt, so folgte eine Behandlung mit Phenobarbital und Levetiracetam (10-20mg/kg dreimal täglich) über vier bis acht Monate (8 Hunde). Drei dieser 8 Hunde konnten als Levetiracetam-Responder klassifiziert werden. Der Teil dieser Studie, der sich mit neuen Behandlungsstrategien beschäftigt hat, deutet an, dass der P-Glykoprotein-Inhibitor Verapamil in der hier verwendeten Dosierung nicht angemessen dazu beiträgt, die Frequenz der Krampfanfälle zu reduzieren. Levetiracetam scheint ein geeignetes Medikament zu sein um einen Teil der Hund mit pharmakoresistenter Epilepsie erfolgreich behandeln zu können. 

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Jambroszyk, Melanie: Studies on canine epilepsy. Hannover 2008. Tierärztliche Hochschule.

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