Untersuchungen zum Einfluss von Pharmaka mit gestagener, luteolytischer oder antigestagener Wirkung auf die Fibrinolyse während der Lutealphase und Gravidität der Hündin

Studie A: Einfluss gestagen wirksamer Pharmaka auf die Fibrinolyse nicht gravider und gravider Hündinnen An insgesamt 10 gesunden Beaglehündinnen (je 5 nicht tragend und tragend) wurde in zwei aufeinanderfolgenden Lutealphasen bzw. Trächtigkeiten die Fibrinolyseaktivität unter dem Einfluss gestagenwirksamer Pharmaka untersucht. Die nicht tragenden Tiere erhielten von Tag 30 bis 40 p. ov. ein Placebo (P-Tabletten®, 2 Tabletten pro Tag) oder Medroxyprogesteronazetat (MPA, Perlutex®, 2 Tabletten entsprechend 10 mg MPA pro Tag) in der ersten oder zweiten Lutealphase, die graviden entsprechend ein Placebo (isotone NaCl-Lösung) oder Progesteron (Progesteron Streuli®, ölige Lösung, 2 mg/kg KGW) jeden 2. Tag i.m. in der ersten oder zweiten Gravidität. Folgende Untersuchungszeitpunkte wurden unter Berücksichtigung ovarialer und endometrialer Vorgänge festgelegt: d 5, 10, 15 p. ov. - Gelbkörperanbildung, Sekretion der Uterindrüsen/vor Implantation), d 20, 25, 30 p. ov. (frühe bis mittlere Lutealphase/frühe Gravidität), d 35, 40, 45 p. ov. (beginnende Gelbkörperregression/fortgeschrittene Gravidität), d 50, 55, 60 p. ov. (fortgeschrittene Gelbkörperregression/späte Gravidität)und d 65 p. ov. (späte Gelbkörperphase/post partum). An jedem Untersuchungstag wurden Blutserumproben gewonnen und zur Objektivierung der Gelbkörper- und Plazentafunktion der Analyse von Progesteron und bei tragenden Hündinnen zusätzlich von Relaxin zugeführt. Für die Untersuchung der fibrinolytischen Aktivität wurden in gesonderten Citratplasmaproben die Fibrinogenkonzentration, die Plasminogen- und α2-Antiplasminaktivität und D-Dimer-Konzentration bestimmt. Die Progesteronkonzentrationen der nicht tragenden und tragenden Hündinnen und die Relaxinkonzentrationen der graviden Tiere wiesen unabhängig von der Medikationsart die physiologischen Verlaufsmuster auf. Die Fibrinogenkonzentrationen der nicht graviden Tiere unterlagen während der Gelbkörperphase nur geringen Schwankungen zwischen 2 und 3 g/l. Bei den graviden Hündinnen waren die Fibrinogenkonzentrationen von Tag 25 bis Tag 50 p. ov. signifikant (p<0.05) gegenüber den vor der Implantation gemessenen Werten sowie den korrespondierenden Werten der nicht graviden Hündinnen erhöht. Unter und nach der Medikation waren weder bei den nicht tragenden noch bei den tragenden Hündinnen messbare Veränderungen zu erkennen. Die Plasminogen- und α2-Antiplasminaktivitäten der nicht tragenden Hündinnen wiesen unabhängig von der Medikation nur geringe Schwankungen auf. Bei den tragenden Hündinnen stieg die Plasminogenaktivität zur Mitte der Trächtigkeit im Vergleich zu den nicht tragenden Hündinnen um ca. 20 %, die α2-Antiplasminaktiviät um ca. 10% an. Ein Einfluss der Progesterongaben war nicht zu erkennen. Die D-Dimer-Konzentrationen zeigten erhebliche individuelle Variationen innerhalb des Referenzbereiches. Somit erbrachten die Ergebnisse der Studie A keine Hinweise auf durch die 10-tägigen Gestagengaben bedingte Veränderungen der Blutgerinnung bzw. der Fibrinolyse bei nicht graviden und graviden Hündinnen. Studie B: Einfluss luteolytisch und antigestagen wirksamer Pharmaka auf die Fibrinolyse gravider Hündinnen Im Rahmen einer „Pilotstudie“ zur Feststellung endokrinologischer sowie doppler- sonographischer und histologischer uteriner Veränderungen im Verlauf medikamentös induzierter Fruchtresorptionen (POLITT 2004) wurden an insgesamt sieben gesunden Beaglehündinnen die Einflüsse eines Trächtigkeitsabbruchs auf die Aktivität des fibrinolytischen Systems untersucht. In zwei aufeinanderfolgenden Trächtigkeiten erhielten zwei Hündinnen (Kontrolle 1 und 2) keine Medikation, während drei Hündinnen (AGLE 1-3) an den Tagen 24 und 25 p. ov. mit dem Antigestagen Aglepriston (Alizin®, 10 mg/kg KGW s.c.) behandelt wurden. Zwei weitere Tiere (CLO/CAB 1 und 2) erhielten am Tag 24 und 27 p. ov. als luteolytische Substanz das PGF2α-Analog Cloprostenol (Estrumate®, 1,0 μg/kg KGW s.c.) in Kombination mit dem Dopaminagonisten Cabergolin (Galastop®, 5 μg/kg KGW per os pro Tag) von Tag 24 bis 30 p. ov.. In beiden Medikationsgruppen erfolgte eine eintägige Wiederholungsbehandlung am Tag 36 p. ov., wenn bis dahin noch nicht alle Früchte gestorben waren, um den vollständigen Trächtigkeitsabbruch herbeizuführen. Die zweite Trächtigkeit, in der entsprechend verfahren wurde, wurde bei allen sieben Tieren zwischen Tag 30 und 34 durch Ovariohysterektomie beendet und die Organe der histologischen Untersuchung zugeführt (POLITT 2004, STEIGER et al. 2006). Im Zuge des chirurgischen Eingriffs wurde unmittelbar nach Auffinden des Uterus zeitgleich Blut aus der Unterarmvene und der Uterusvene entnommen, und in dem daraus gewonnenen Citratplasma wurden die Fibrinolyseparameter bestimmt. Die Trächtigkeiten wurden durch Verlaufskontrollen der peripheren Konzentrationen von Progesteron und Relaxin begleitet (POLITT 2004), um etwaige Medikationseffekte auf die Gelbkörper- und Plazentafunktion nachvollziehen zu können. Bei den Kontrollhündinnen zeigte Progesteron das typische physiologische Verlaufsmuster einer ungestörten Gravidität. Dieses war bis zur Medikation auch bei den Hündinnen AGLE 1, 2 und 3 und CLO/CAB 1 und 2 nachweisbar. Die Aglepriston-Gabe hatte keinen unmittelbaren Einfluss auf die Lutealfunktion. Hier sanken die Progesteronkonzentrationen erst in Koinzidenz mit dem Tode des letzten Fetus (Tag 39 und 41 p. ov.) vorzeitig ab. Dagegen wurde durch Cloprostenol/Cabergolin schon einen Tag nach Behandlungsbeginn ein rapider Abfall der Progesteronkonzentrationen induziert, der sich bis Tag 60 p. ov. fortsetzte. Die Relaxinkonzentrationen wiesen starke individuelle Schwankungen auf. Die Kontrollhündinnen zeigten den typischen konstanten Anstieg der Relaxinkonzentrationen von der Implantation bis zur Geburt. In beiden Medikationsgruppen wurde anhand der Relaxinkonzentration keine unmittelbare Reaktion der Plazenta auf die Medikation deutlich. Die Werte fielen in beiden Gruppen erst nach dem Tod des letzten Fetus ab, woraus ein Zusammenhang mit der vollständigen Zerstörung des Plazentarlabyrinths abzuleiten ist. Die Fibrinogenkonzentrationen der Kontrollhündinnen zeigte die physiologischen Verlaufsmuster mit einem Anstieg unmittelbar nach der Implantation, maximalen Konzentrationen in der Mitte der Trächtigkeit und danach bis zur Geburt langsam abfallenden Werten (BUNCK et al. 2001). Weder unter der Aglepriston- noch unter der Cloprostenol/Cabergolin–Behandlung traten im Verlauf der asynchronen, prolongierten Resorptionsprozesse Veränderungen der Fibrinogenkonzentrationen im Vergleich zu den unbehandelten Hündinnen auf. Damit ergaben sich keine Hinweise auf eine zusätzliche, durch uterine Prozesse der Fruchtresorption hervorgerufene Aktivierung der Gerinnung. In allen drei Gruppen wurden die Referenzbereiche für die Plasminogen- und a2-Antiplasminaktivitäten nicht überschritten. Die Verlaufsmuster stimmten weitgehend mit denen von BUNCK et al. (2001) beschriebenen Verhältnissen bei physiologischer Trächtigkeit überein. Auch die D-Dimer-Konzentrationen lagen bei erheblichen intraindividuellen Schwankungen während des gesamten Untersuchungszeitraums in allen drei Gruppen innerhalb des Referenzbereichs. Der Vergleich der im peripheren und uterinen Venenblut gemessenen Werte der Fibrinogenkonzentration, der Plasminogen- und a2-Antiplasminaktivität sowie der D-Dimer-Konzentration erbrachte keine Unterschiede. Demzufolge konnte weder eine systemische noch eine lokale Steigerung der Fibrinolyse im Zusammenhang mit dem medikamentösen Trächtigkeitsabbruch in der frühen Gravidität nachgewiesen werden.