Single Dose- und Steady State-Kinetik von Tulathromycin beim Fohlen

Schock, Birthe

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Single Dose- und Steady State-Kinetik von Tulathromycin beim Fohlen

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Die klinische Wirksamkeit des Makrolid-Antibiotikum Tulathromycin (Draxxin®) aus der Untergruppe der Triamilide in der Behandlung von Lungenabszessen (z.B. durch Rhodococcus equi) beim Fohlen ist bereits belegt worden. Allerdings fehlen bisher noch pharmakokinetische Daten zu Tulathromycin beim Fohlen insbesondere nach mehrmaliger Applikation. Das Ziel dieser Studie war die Bestimmung der Tulathromycin-Konzentrationen im Plasma und in der bronchoalveolären Lavageflüssigkeit (BALF), um die Pharmakokinetik des Wirkstoffs nach einmaliger (Single Dose) und mehrmaliger (Steady State) intramuskulärer Gabe (2,5 mg/kg KM) beim Fohlen zu ermitteln. Die Untersuchung wurde an zehn klinisch gesunden Warmblutfohlen durchgeführt. Nach einer einmaligen intramuskulären Tulathromycin-Applikation und einer Ruhephase von 14 Tagen wurde der Wirkstoff erneut verabreicht. In wöchentlichem Abstand folgten drei weitere Injektionen. Während dieser Zeit wurden Plasmaproben gewonnen und bronchoalveoläre Lavagen zu definierten Zeitpunkten durchgeführt. Die rückgewonnene Spülflüssigkeit wurde nach der Gewinnung zentrifugiert und die Tulathromycin-Konzentration in den Alveolar-Zellen und im Überstand mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatographie gekoppelt mit doppelter Massen-spektroskopie (HPLC-MS/MS) ermittelt. Weiterhin wurden Nieren- und Leberenzyme in den Plasmaproben untersucht, um mögliche unerwünschte Nebenwirkungen des Tulathromycin auf diese Organe beim Fohlen festzustellen. Nach einmaliger (Single Dose) Gabe von Tulathromycin wurde eine maximale Plasmakonzentration von 447 ± 161 ng/ml nach 0,67 Stunden erreicht. Bei einer Halbwertszeit von 108 ± 25 Stunden wurde eine AUC von 18.900 ± 3.600 ng x h/ml im Plasma berechnet. Nach viermaliger (Steady State) Verabreichung kam es zu einem signifikanten Anstieg der Plasmakonzentration von Tulathromycin, die mit 675,0 ± 174 ng/ml nach 0,33 Stunden bestimmt wurde. Während die verlängerte Halbwertszeit von 137 ± 51 Stunden keinen signifikanten Unterschied zur Single Dose aufwies, zeigte die AUC von 24.400 ± 3.700 ng x h/ml einen signifikanten Anstieg im Vergleich zur Single Dose. Das Verteilungsvolumen im Steady State betrug 16,1 ± 5,0 l. Die Tulathromycin-Konzentration in den Zellen lag 24 Stunden nach einmaliger Wirkstoff-Gabe bei 224,1 ± 72,4 ng/109 Zellen und nach acht Tagen bei 448,6 ± 282,3 ng/109 Zellen. Signifikant höhere Werte von 1.747,5 ± 1.228,2 ng/109 Zellen bzw. 1.380,1 ± 1.062,8 ng/109 Zellen wurden nach viermaliger Applikation von Tulathromycin ermittelt. Im Überstand der BALF wurden 119,6 ± 29,1 ng/ml nach 24 Stunden und 30,1 ± 6,8 ng/ml nach acht Tagen nach einmaliger Wirkstoff-Verabreichung gemessen. Nach viermaliger Gabe betrug die Konzentration 192,9 ± 36,7 ng/ml nach 24 Stunden und 53,3 ± 13,2 ng/ml nach acht Tagen. Die Messung der Gesamtzellzahl in der BALF ergab einen Anstieg im Verlauf der Studie, wobei die prozentualen Anteile der jeweiligen Zelltypen relativ konstant blieben. Daraus kann eine Schädigung der Lunge durch mehrere aufeinander folgende bronchoalveoläre Lavagen ausgeschlossen werden. Die Auswertung der Blutchemie gab keinen Hinweis auf eine Beeinträchtigung der Leber- oder Nierenfunktion. Draxxin® wurde von den zehn Fohlen gut vertragen. Die hohen Konzentrationen nach mehrmaliger Gabe geben Anlass zu der Vermutung, dass eine wöchentliche Gabe in der handelsüblichen Dosierung zu hoch gewählt wurde. Da aber noch keine minimalen Hemmkonzentrationen für Tulathromycin gegenüber den Erregern, die Lungenabszesse beim Fohlen hervorrufen, bekannt sind, kann noch keine genaue Aussage zu einer angemessenen Dosierung gemacht werden. Aufgrund der außerordentlich hohen intrazellulären Konzentration des Tulathromycins in den Alveolar-Makrophagen ist die Annahme berechtigt, dass die für Rind und Schwein angegebene Dosierung (2,5 mg/kg KM) bei wöchentlicher Gabe einen ausreichenden Schutz gegenüber respiratorischen Pathogenen beim Fohlen bietet.

The clinical efficacy of the macrolide antibiotic tulathromycin (Draxxin®) of a subgroup named “triamilides” in the treatment of lung abscesses (e.g. caused by Rhodococcus equi) in foals is already documented. But up to now pharmacokinetics data of Tulathromycin in foals, especially after repeated application, are missing. The objective of this study was to determine the tulathromycin-concentration in the plasma and bronchoalveolar lavage fluids to determine the pharmacokinetics of the drug after single and repeated intramuscular injection (2.5 mg/kg BW) in foals. The investigation was performed on ten clinically healthy warmblood foals. After a single intramuscular tulathromycin application and a break of 14 days the drug was given again. At weekly intervals there were three more injections. During this time plasma samples were taken and bronchoalveolar lavages were conducted in a timetable (defined time). The lavage fluid taken was centrifuged and the tulathromycin-concentration in the alveolar cells and the supernatant was determined by means of high-performance liquid chromatography tandem mass spectrometry. Moreover kidney and liver enzymes in the blood samples were tested to investigate if there are undesirable side effects of tulathromycin on these organs in foals. Maximum plasma concentrations of 447 ± 161 ng/ml were found after 0.67 hours after a single injection of tulathromycin. With a half-time of 108 ± 25 hours the AUC was calculated at 18.900 ± 3.600 ng x h/ml. After a repeated given a significant increase of the plasma concentration of tulathromycin showed by 675.0 ± 174 ng/ml after 0.33 hours. While there was no significant difference to the single dose in the prolonged half-time of 137 ± 51 hours, the AUC of 24,400 ± 3,700 ng x h/ml showed a significant increase in comparison with the single dose. The volume of distribution at steady state was 16.1 ± 5.0 l. The tulathromycin concentration in the bronchoalveolar cells was 224.1 ± 72.4 ng/109 cells after 24 hours and 448.6 ± 282.3 ng/109 cells after eight days after the single drug injection. After a repeated application (four times) of tulathromycin the determination of 1,747.5 ± 1,228.2 ng/109 cells resp. 1,380.1 ± 1,062.8 ng/109 cells was significantly higher than single dose concentration. In the supernatant of the bronchoalveolar lavage fluids were to be found 119.6 ± 29.1 ng/ml after 24 hours and 30.1 ± 6.8 ng/ml after eight days after single injection. After a repeated injection of four times, the concentration was 192.9 ± 36.7 ng/ml after 24 hours and 53.3 ± 13.2 ng/ml after eight days. The measure of the total cell count in the bronchoalveolar lavage fluids showed an increase during the study, while the percentage of the respective cell types was constant. So damage of the lung by lots of bronchoalveolar lavages can be excluded. The evaluation of the blood chemistry showed no indication of reduction of the function of liver and kidney. Draxxin® was tolerated well by the ten foals. Because of high concentrations after the repeated dosage it is highly probable that a weekly injection of the product which is purchased on the market is too high. As the minimal inhibitory concentration of tulathromycin for bacteria causing lung abscesses in foals is not known yet a statement of an appropriate dosage is not possible. Because of the extremely high intracellular concentration of tulathromycin in the alveolar-macrophages it seems to be sensible that the dosage of cattle and swine (2.5 mg/kg BW) in a weekly injection is enough protection against respiratory pathogens in foals.