Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover (TiHo)

Untersuchungen zu familiären und rassespezifischen Erbkrankheiten beim Hund

Stritzel, Sabrina

The aim of this study was to describe a couple of familial or breed specific hereditary diseases in dogs and to examine the role of candidate genes in the development of these diseases. Nearly 500 hereditary defects in dogs are described. Many of these diseases occur especially in certain breeds or families. This is due to the fact that in most breeds only a small number of dogs are used for breeding. Therefore, hereditary defects easily can establish. Moreover, in many breeds a strong selection for certain traits is performed so that defects linked to those traits are very frequent. The elimination of hereditary diseases can be difficult, because the linked traits are desired by breeders. Especially in small breeds it is difficult to exclude affected dogs or possible carriers without reducing the genetic pool of the breed and so supporting further defects caused by inbreeding. Therefore the molecular genetic analysis of hereditary diseases is very important for effective breeding of dogs. The following familial or breed specific diseases are examined in this study: Familial pituitary-dependent hyperadrenocorticism in wire-haired dachshunds Dachshunds, Terriers, Poodles and other breeds are disposed for pituitary-dependent hyperadrenocorticism. In this study the first case of familial occurrence in seventeen related wire-haired Dachshunds is described. The affected dogs showed a inbreeding coefficient just slightly higher than the compared population. Neverthless, the coefficient of relationship was more than 2.5 times higher than in the compared dogs (all wire-haired Dachshunds born in the average birth year of the affected dogs). A DD-CT expression analysis of MDR1(multi drug resistance 1) in the liver of one affected dog showed a significantly increased expression. The cDNA sequence analysis of MDR1 showed no mutations in comparison to the reference sequence. Therefore MDR1 is not likely to be involved in the development of hyperadrenocorticism. The p-glycoprotein is coded by MDR1 and involved in the elimination of cortisol in the liver. Due to the permanent excess of endogenous cortisol an up-regulation of MDR1 can be assumed. Eye defects in double merle Old German Sheepdogs Merle is a very popular coat color in many herding dogs. It is caused by a SINE (short interspersed nuclear element) in SILV(Silver). Homozygous dogs very often show associated eye malformations. All examined double merle dogs, two Old German Sheepdogs and a Old German Sheepdog-Australian Shepherd-mixed breed dog, showed ophthalmological defects as microphthalmia, persistant pupillary membrane, dyscoria and colobomata. No additional mutations in the gDNA and cDNA of SILV could be identified in these dogs. A poly(A)-region in the SINE was of the same length as in heterozygous merle dogs without malformations. However, flanking microsatellite and SNP markers of MITF (microphthalmia-associated transcription factor) very significantly associated to the eye defects. Therefore it can be concluded, that SILV causes the merle coat color, but the malformations of the eyes are caused by a mutation in or near by MITF. Congenital sensorineural deafness in Dalmatian dogs This deafness showes the highest incidence in Dalmatian dogs, but other breeds, especially white and blue eyed dogs can be affected, too. For Dalmatians a relationship to blue eye color is also described. In this study SILV and MITF are examined in deaf and blue eyed Dalmatian dogs. Because no mutations could be found in the coding sequences of SILV in these dogs, this gene can be excluded for this kind of deafness. Flanking microsatellites and a length polymorphism in the M-promotor of MITF showed significant association to both deafness and blue iris color. Because MITF was also mapped near the S locus causing the white coat color of Dalmatians, this gene seems to be involved in the development of congenital deafness in Dalmatian dogs (and probably other breeds). Gastroenteropathy in Norwegian Lundehunds 10-50 % of Norwegian Lundehunds are affected by a syndrome of gastroenteropathy consisting of chronic gastritis, inflammatory bowel disease, intestinal lymphangiektasia and protein-losing enteropathy. In this study the AMN (amnionless) gene was examined in four affected and 15 healthy Lundehunds. Neither the mutations descibed in other breeds (Australian Shepherd and Giant Schnauzers) not other mutations in the coding sequences of AMN could be identified. Flanking SNPs and microsatellite markers showed no linkage or association for the affected Lundehunds. Therefore, an involvement of AMN in this disease can be excluded.

Ziel dieser Arbeit war es, einige familiäre oder rassespezifische Erbkrankheiten des Hundes zu beschreiben und die Rolle einzelner Kandidatengene hinsichtlich ihrer Beteiligung an diesen Krankheiten zu untersuchen. Für den Hund sind annähernd 500 erbliche Erkrankungen bekannt. Viele dieser Erkrankungen treten bevorzugt in bestimmten Rassen oder Familien auf. Dies ist vor allem darauf zurückzuführen, dass in den meisten Rassen nur ein geringer Anteil der Hunde zur Zucht verwendet wird, so dass Zuchttiere oft eine hohe Verwandtschaft zueinander aufweisen und sich somit Erbdefekte in den Populationen etablieren können. Außerdem erfolgt in vielen Rassen eine starke Selektion auf bestimmte Merkmale, so dass an diese Merkmale gekoppelte Erbkrankheiten eine hohe Inzidenz zeigen. In diesem Fall ist die Elimination dieser Defekte aus der Rasse oftmals schwierig, da diese rassetypischen erwünschten Merkmale in der Zucht einen besonders hohen Stellenwert einnehmen. Auch in kleinen Populationen ist es zumeist kaum möglich, alle erkrankten Tiere und potentiellen Anlageträger von der Zucht auszuschließen, ohne dabei den Genpool der Rasse einzuschränken um Inzucht und somit die Entstehung anderer Erbdefekte zu vermeiden. Daher ist die molekulargenetische Aufklärung von erblichen Erkrankungen für eine gute Zuchthygiene sehr wichtig. Folgende familiär oder in bestimmten Rassen gehäuft auftretenden Erkrankungen wurden in dieser Studie untersucht: Familiärer hypophysärer Hyperadrenokortizismus beim Rauhaardackel Dackel, Terrier, Pudel und andere Rassen gelten als disponiert für den sekundären Hyperadrenokortizismus. In dieser Studie konnte erstmals das familiäre Auftreten der Erkrankung bei siebzehn z. T. eng verwandte Rauhaardackeln beschrieben werden. Obwohl der Inzuchtkoeffizient dieser Hunde kaum höher war als der der Vergleichspopulation, zeigten die betroffenen Tiere einen um mehr als 2,5 erhöhten Verwandtschaftskoeffizienten  als die Vergleichsgruppe (alle Rauhaardackel aus dem durchschnittlichen Geburtsjahr der betroffenen Hunde). In der Leber eines der betroffenen Rauhaardackel konnte eine signifikant erhöhte Expression des MDR1(multi drug resistance 1)-Gens durch DD-CT-Analyse der mRNA festgestellt werden. Da die Sequenzierung der cDNA aller Exons von MDR1 bei diesem Rauhaardackel jedoch vollständige Übereinstimmung zur Referenzsequenz zeigte, ist dieses Gen vermutlich nicht an der Entstehung des Hyperadrenokortizismus beteiligt. Vielmehr ist anzunehmen, dass es infolge des permanenten endogenen Cortisolüberschusses in der Leber zu einer Hochregulation des MDR1-Expression gekommen ist, da das von ihm codierte p-Glykoprotein an der biliären Elimination von Cortisol beteiligt ist. Augenmissbildungen bei Altdeutschen Hütehunden mit homozygoter Merle-Färbung Merle ist eine bei vielen Hütehunden beliebte Fellfarbe. Bei homozygotem Vorliegen der verursachenden Mutation, einer SINE (short interspersed nuclear element) im SILV(Silver)-Gen kommt es jedoch sehr häufig zu assoziierten Missbildungen der Augen. Alle hier untersuchten homozygoten Merle-Hunde, zwei Altdeutsche Hütehunde (Tiger) und ein Altdeutscher Hütehund-Australian Shepherd-Mischling zeigten ophthalmologische Missbildungen wie Mikrophthalmie, Dyskorie, persistierende Pupillarmembran und multiple Kolobome. Es konnten bei diesen Hunden keine zusätzlichen Mutationen weder in der gDNA noch in der cDNA von SILV festgestellt werden. Auch die Länge eines Poly(A)-Stranges in der SINE unterschied sich nicht von der bei heterozygoten Merle-Hunden ohne Augendefekte. Allerdings konnte bei den homozygoten Hunden eine signifikante Assoziation zu einigen flankierenden Mikrosatelliten- und SNP-Markern sowie einem Längenpolymorphismus des MITF(microphthalmia-associated transcription factor)-Gens gefunden werden. Daher ist anzunehmen, dass SILV zwar die Merle-Fellfärbung verursacht, die assoziierten Augendefekte jedoch durch eine Mutation in oder in der Nähe von MITF bedingt werden.   Kongenitale sensorineurale Taubheit beim Dalmatiner Diese Form der Taubheit zeigt die höchste Inzidenz beim Dalmatiner, kommt aber auch bei anderen Rassen, dort hauptsächlich bei weißen und blauäugigen Hunden vor. Auch bei Dalmatinern ist ein Zusammenhang zur blauen Irisfarbe bekannt. In dieser Studie wurden die Gene SILV und MITF bei tauben und blauäugigen Dalmatinern untersucht. Da keine Muationen in den codierenden Sequenzen von SILV bei diesen Dalmatinern gefunden wurden, kann dieses Gen für die Erkrankung ausgeschlossen werden. Für MITF-flankierende Mikrosatelliten und einen Längenpolymorphismus im M-Promotor von MITF konnten jedoch signifikante Assoziationen sowohl zur Taubheit als auch zur blauen Augenfarbe gefundne werden. Da auch der S Locus, der für die weiße Färbung der Dalmatiner verantwortlich ist, in der nähe von MITF kartiert werden konnte, ist anzunehmen, dass MITF an der Entstehung der kongenitalen Taubheit der Dalmatiner (und evtl. auch anderer Rassen) beteiligt ist. Gastroenteropathie-Syndrom beim Norwegischen Lundehund 10-50 % der Norwegischen Lundehunde sind von einem Gastroenteropathie-Syndrom betroffen, dass sich auch chronischer Gastritis, Inflammatory Bowel Disease, Intestinaler Lymphangiektasie und Proteinverlust-Enteropathie zusammensetzt. In dieser Arbeit wurde das AMN(amnionless)-Gen an vier betroffenen und 15 gesunden Lundehunden untersucht. Es konnten weder bei anderen Rassen (Australian Shepherd und Riesenschnauzer) beschriebene noch weitere Mutationen in den codierenden Sequenzen von AMN bei diesen Hunden gefunden werden. Flankierende SNP- und Mikrosatellitenmarker für AMN zeigten keine Kopplung oder Assoziation bei den betroffenen Lundehunden. Daher kann eine Beteiligung dieses Gens an der Entstehung der Erkrankung ausgeschlossen werden.

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Stritzel, Sabrina: Untersuchungen zu familiären und rassespezifischen Erbkrankheiten beim Hund. Hannover 2008. Tierärztliche Hochschule.

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