Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover (TiHo)

A sulfadimidine model to evaluate pharmacokinetics and residues at various concentrations in laying hens

Tansakul, Natthasit

The studies presented in this thesis were undertaken to elucidate the potential residue risk derived from low levels of contaminated feed. Sulfadimidine (SDD) was used as a model to determine the residue risk at various doses and routes of application in laying hens. To achieve the aims of the studies, groups of six hens each aged between 22-26 weeks old were used for two experiments. In experiment I, six groups of hens received either a single intravenous (i.v.) bolus of 100 mg/kg BW or per oral (p.o.) at 1, 3, 10, 30 and 100 mg/kg BW. Three additional groups of hens were fed a feed consisting of SDD with a resulting dose of 3, 10 and 30 mg/kg BW for seven consecutive days. Experiment II dealt with the comparison of pharmacokinetic behaviors and residue of SDD between healthy and impaired kidney hens after i. v. injection at 100 mg/kg. Drug levels were determined with HPLC-UV for the matrices of interest (plasma, yolk and albumen). The methods of analysis provided good specificity, linearity, limit of detection, limit of quantification, accuracy, precision and recovery. The calculations of linear regression for all the matrices were R2 > 0.9990. The limit of detection (LOD) was 0.01 µg/g and 0.025 µg/mL and the limit of quantification (LOQ) was 0.025 µg/mL and 0.05 µg/g for plasma and egg components, respectively. The intra- and interday precision values were less than 10% except at the LOQ of the plasma (16.9%). The pharmacokinetic parameters were calculated assuming first-order kinetics, except for one group (1 mg/kg BW.) due to insufficient data quality. The results revealed that SDD was rapidly absorbed after treatment at the therapeutic dose. Furthermore, at sub-therapeutic doses, our data demonstrated that SDD was absorbed even more rapidly with a decrease in the calculated absorption rate half-life value (K 01_HL) to 0.2 h at 3 mg/kg  BW as compared to 1.2 h  at 100 mg/kg  BW. Correspondingly, the Tmax value decreased from 4 h to 0.5 h. The elimination of SDD was quickly depleted from the plasma. Within 48 h after a single bolus treatment via i. v. and 6-32 h after p. o. administration at various doses, the concentrations were lower than the LOQ. Following single oral doses, the Cmax, Tmaxand K10_HL increased while the CL decreased with increasing doses. Therefore, these characteristics might be deemed that dose-dependent. Regarding the SDD residue in egg components, our data revealed that, at the initial phase after a single oral administration and during medication via feed the SDD concentration in the albumen was 2 to 4 times higher than in the yolk. However, the SDD residue in yolk could be detected longer over LOQ, up to the 8th day as compared to the 6th day in the albumen, whereas it was eliminated from the plasma after only 32 h. For other lower concentrations, SDD levels were detected approximately 2 days longer in the yolk than in the albumen. The ingestion of sub-therapeutic doses of SDD at 1% to 3% of the recommended dose led to measurable residue in eggs. The transfer rates of SDD deposited into egg components were dose-dependent, which might be deemed to reduce the risk of residue occurring in eggs. Results of the comparison between the kinetic profiles and residues in eggs of SDD obtained from healthy and impaired kidney hens showed no statistically significant difference in the kinetic behaviours. This may link to rate-limited absorption and elimination. Thus, moderate kidney damaged in laying hen may have no affect on kinetic behaviours of SDD. In conclusion, our study demonstrated that low levels intake of SDD by ingesting of contaminated feed may generate a residue problem in eggs. The data showed that an application at only 1% of the therapeutic dose resulted in a measurable concentration in eggs. These results suggest that residue risks should be examined at relevant concentrations and may not be estimated from known high-level kinetics. Thus, similar protocol approaches should be applied to other drug substances in order to avoid a residue risk for the consumer.

In der vorliegenden Studie wurde das potentielle Risiko einer Rückstandsbildung durch eine Arzneistoffkontamination des Futters mit niedrigen Dosen untersucht. Dazu wurde in einem Modellversuch Sulfadimidin an 22 bis 26 Wochen alte Legehennen verabreicht und die Rückstände im Ei nach verschiedenen Dosierungen gemessen. Darüber hinaus wurde geprüft, ob die Induktion eines Nierenschadens und damit einhergehende verminderte Sulfadimidinelimination zu höheren Rückständen im Ei führen kann. Zunächst wurden pharmakokinetische Grunddaten an einer Gruppe von 6 Hühnern ermittelt, die mit 100 mg/kg KW Sulfadimidin i.v. behandelt wurden. Danach wurde die Rückstandsbildung im Ei nach einmaliger oraler Sulfadimidin-Applikation (5 Gruppen von jeweils 6 Hühnern in Dosierungen von 1, 3, 10, 30 and 100 mg/kg KW) sowie nach einwöchiger Dauermedikation mit dem Futter (3 Gruppen von jeweils 6 Hühnern in Dosierungen von 3, 10 and 30 mg/kg KW) untersucht. Zur Induktion eines Nierenschadens wurde Kaliumdichromat benutzt und der Effekt durch klinische und pathohistologische Parameter abgeschätzt. Bei allen Experimenten erfolgte die Analytik interessierender Matrices (Plasma, Eigelb und Eiweiß) mittels einer HPLC-UV-Methode, welche hinsichtlich Spezifität, Linearität, Nachweis- und Quantifizierungsgrenze, Richtigkeit, Präzision und Wiederfindung validiert wurde. Dabei erwies sich die Methode als linear (R²>0.999 in allen untersuchten Matrices). Die Nachweisgrenze wurde bei 0,01 µg/ml (Plasma) bzw. 0,025 µg/g (Eigelb und Eiweiß) und die Quantifizierungsgrenze bei 0,025 µg/ml (Plasma) und 0,05 µg/g (Eigelb und Eiweiß) etabliert. Bei allen Matrices zeigte sich bei allen untersuchten Konzentrationen eine Tages- und Zwischentagespräzision mit Abweichungen von <10% vom Mittelwert (Ausnahme: Plasma an der Quantifizierungsgrenze: 16,9%). Für die Berechnung pharmakokinetischer Parameter wurde eine Kinetik erster Ordnung im 1-Kompartiment-Modell angenommen. Dabei zeigte sich bei steigenden Dosierungen eine Zunahme der Tmax, Cmax und der Halbwertszeit (K01) (nach 3 mg/kg KW: Tmax: 0,4 h, K01: 0,2 h; nach 100 mg/kg KW: Tmax: 4 h, K01: 1,2 h) sowie eine Abnahme der Clearence. Nach i.v. Gabe war im Plasma nach 48 h und nach oraler Gabe nach 6-32 h Sulfadimidin nicht mehr quantifizierbar. Messbare Sulfadimidinkonzentrationen wurden im Ei nach oraler Gabe von lediglich 1% der empfohlenen Dosis erreicht. Diese wiesen sowohl nach einmaliger oraler Gabe als auch nach oraler Behandlung über eine Woche im Eiweiß eine 2- bis 4-fach höhere Konzentration als im Eigelb auf. Allerdings war Sulfadimidin nach Beendigung der Behandlung im Eigelb länger nachweisbar (8 Tage) als im Eiweiß (6 Tage). Vergleichbar zu anderen pharmakokinetischen Daten wies auch die Transferrate von Sulfadimidin ins Ei eine Dosisabhängigkeit auf, wobei steigende Dosen mit einem höheren relativen Transfer der Substanz ins Ei einhergingen, wodurch sich das Risiko einer Rückstandsbildung im Ei bei subtherapeutischen Dosen zu verringern scheint. Beim Vergleich der Kinetik von Sulfadimidin in gesunden und nierengeschädigten Hühnern zeigte sich kein statistisch abzusichernder Unterschied. Dies könnte auf eine Sättigungskinetik entweder der Absorption oder der Elimination hindeuten, wobei moderate Nierenschäden zu keiner Veränderung des kinetischen Verhaltens von Sulfadimidin führen würden. Zusammenfassend zeigt die vorliegende Studie, dass die Aufnahme von kontaminiertem Futter auch bei geringen Arzneistoffgehalten zu Rückständen in Hühnereiern führen kann. Dabei wurden messbare Rückstände bereits nach einmaliger Aufnahme eines Futters gemessen, welches lediglich 1% der therapeutischen Dosis enthielt. Die deutliche Dosisabhängigkeit der Kinetik von Sulfadimidin legt zudem nahe, dass das Rückstandsrisiko durch kontaminiertes Futter auch von anderen Arzneimitteln bei relevanten Konzentrationen bestimmt, und nicht von höheren Konzentrationen extrapoliert werden sollte.

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Tansakul, Natthasit: A sulfadimidine model to evaluate pharmacokinetics and residues at various concentrations in laying hens. Hannover 2008. Tierärztliche Hochschule.

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