Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover (TiHo)

Experimentelle Untersuchungen zum Einfluss einer G-CSF-Therapie auf die Arrhythmogenese bei Herzinsuffizienz an Langendorff-perfundierten isolierten Kaninchenherzen

Dieks, Kati

Background: Sudden cardiac death due to life-threatening arrhythmias is a major concern in chronic heart failure (CHF). CHF is associated with downregulation of potassium channels and may therefore increase the proarrhythmic side-effects of repolarization-prolonging drugs. Recently, G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor) therapy showed a reduction of ventricular tachycardias in an infarction model. Thus, the aim of the present study was to determine, if chronic G-CSF therapy plays a beneficial role on proarrhythmia in an experimental model of pacing induced heart failure. Methods and Results: In 24 female rabbits, heart failure was induced by three to four weeks of rapid ventricular pacing (400 beats/min). 24 rabbits were sham-operated and observed for the same time. The paced rabbits developed clinical signs of congestive heart failure and a significant decrease of ejection fraction. 11 sham operated- (S) and 11 heart failure- (HF) rabbits were treated with saline and served as controls, whereas 13 sham operated- (S-G-CSF) and 13 heart failure rabbits (HF-G-CSF) were treated with 10µg/kg G-CSF s.c. over a period of 17±4 days. Eight simultaneously recorded endo- and epicardial monophasic ventricular action potentials showed a significant prolongation of repolarization (+33±12ms (APD90); p<0.01) after induction of AV-block and stimulation at cycle lengths between 900 and 300 ms in the presence of erythromycin infusion (300µM) in HF hearts as compared with controls. Moreover, an increase in spatial and temporal dispersion of repolarization (+9±3ms and +6±2ms; p<0.05), resulting from an increase in transmural dispersion contributed to a significant higher rate of torsade de pointes (TdP) tachycardia in CHF (127 episodes vs. 27 episodes: p<0.05). G-CSF - treated hearts showed a further significant increase in APD90 (S-G-CSF: +17±6ms; HF-G-CSF: +44±16ms; p<0.05 as compared with S and HF). The further increase in dispersion of repolarization (S-G-CSF: +23±9ms (spatial), +13±7ms (temporal); HF-G-CSF: +38±14ms (spatial), +10±4ms (temporal); p<0.05 as compared with S and HF), led to an increased incidence of TdP episodes (S-G-CSF: +16 episodes; HF-G-CSF: +17 episodes). In contrast to the infarction model treatment with G-CSF showed no beneficial effect on arrhythmias in CHF independently if they were sham or failing hearts. Conclusion: Adverse effect of G-CSF therapy contributes to a further reduction of myocardial repolarization reserve in an experimental model of chronic heart failure. In the present study G-CSF therapy leads to an increase in APD90 and dispersion of repolarization. In contrast to hearts in a myocardial infarction model, G-CSF therapy seems to be unsuccessful to prevent arrhythmias in heart failure.

Hintergrund: Der plötzliche Herztod, infolge lebensbedrohlicher Arrhythmien, ist einer der häufigsten Probleme bei chronischer Herzinsuffizienz. Die chronische Herzinsuffizienz geht mit einer Runterregulation der Kaliumkanäle einher und führt so zu proarrhythmischen Nebeneffekten bei der Therapie mit repolarisationsverlängernden Medikamenten. Jüngste Studien zeigten eine Reduktion von ventrikulären Tachyarrhythmien im Herzinfarktmodell nach G-CSF- Behandlung. Ziel der vorliegenden Arbeit war es also herauszufinden, ob sich eine G-CSF-Therapie vorteilhaft auf die Proarrhythmie im Schrittmacher-induzierten Herzinsuffizienzmodell auswirkt. Methoden und Ergebnisse: Bei 24 weiblichen Neuseelandkaninchen wurde durch drei- bis vierwöchige schnelle Schrittmacherstimulation (400 Schläge pro Minute) eine chronische Herzinsuffizienz erzeugt. 24 Kaninchen wurden Sham-operiert und für die gleiche Zeit beobachtet. Die Schrittmacher-stimulierten Tiere entwickelten währenddessen klinische Anzeichen einer chronischen Herzinsuffizienz, die sich echokardiographisch in einer signifikant gesunkenen Ejektionsfraktion (EF) messen lies. 11 Sham-operierte (S) und 11 herzinsuffiziente Kaninchen (H) wurden mit 0,9% NaCl-Lösung behandelt und dienten als Kontrolle. 13 Sham-operierte Tiere (S-G-CSF) und 13 herzinsuffiziente Tiere (H-G-CSF) wurden hingegen über einen Zeitraum von 17±4 Tagen mit 10 µg/kg G-CSF s.c. therapiert. Acht simultan aufgezeichnete endo- und epikardiale monophasische ventrikuläre Aktionspotentiale der herzinsuffizienen Tiere zeigten nach Induktion eines AV-Blocks und Stimulation bei Zykluslängen zwischen 900 ms und 300 ms  eine signifikant verlängerte Repolarisation (+33±12 ms (APD90); p<0.01) unter dem Einfluss von Erythromycin (300 µM) im Vergleich mit den Kontrolltieren. Desweiteren beobachteten wir einen signifikanten Anstieg der spatialen und temporalen Dispersion der Repolarisation (+9±3 ms and +6±2 ms; p<0.05). Als Folge der gestiegenen transmuralen Dispersion, kam es auch zu einem signifikant höheren Auftreten von Tachyarrhythmien vom Typ Torsade de Pointes bei Herzinsuffizienz (127 Episoden vs. 27 Episoden: p<0.05). Mit G-CSF behandelte Herzen zeigten zusätzlich eine signifikante Zunahme der APD90 (S-G-CSF: +17±6 ms; HF-G-CSF: +44±16 ms; p<0.05 im Vergleich zu S und HF). Der weitere Anstieg der Dispersion der Repolarisation unter G-CSF (S-G-CSF: +23±9 ms (spatial), +13±7  ms (temporal); HF-G-CSF: +38±14  ms (spatial), +10±4 ms (temporal); p<0.05 im Vergleich zu S and HF) führte auch zu einem weiteren Anstieg des Auftretens von TdPs (S-G-CSF: +16 Episoden; HF-G-CSF: +17 Episoden). Im Gegensatz zum Herzinfarktmodell kommt es durch G-CSF-Behandlung bei chronischer Herzinsuffizienz im vorliegenden Modell nicht zu einer Reduktion des arrhythmischen Potentials. Schlussfolgerung: Als Nebenwirkung der G-CSF Therapie kommt es zu einer weiteren Reduktion der myokardialen Repolarisationsreserve in einem experimentellen Modell der chronischen Herzinsuffizienz beim Kaninchen. G-CSF-Therapie führt zu einem Anstieg der APD90 und der Dispersion der Repolarisation in der vorliegenden Arbeit. Im Gegensatz zum Herzinfarktmodell, scheint eine Medikation mit G-CSF im Falle einer chronischen Herzinsuffizienz erfolglos bei der Behandlung von Arrhythmien zu sein.

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Dieks, Kati: Experimentelle Untersuchungen zum Einfluss einer G-CSF-Therapie auf die Arrhythmogenese bei Herzinsuffizienz an Langendorff-perfundierten isolierten Kaninchenherzen. Hannover 2009. Tierärztliche Hochschule.

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