Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover (TiHo)

Investigations on the neurotoxic effects of the anti-malaria components artemether and artemether-lumefantrine in dogs

Elhensheri, Mohamed A. E.

Artemisinin compounds are now used as first-line antimalarial drugs but converse information isavailable regarding animal and human toxicity. The aim of this study was a morphological evaluation of brains and ears of dogs after administration of multiple-doses of artemether or artemether-lumefantrine for three and eight-days in two various modes of application (i. m. or orally). Dogs treated with high-doses (40 mg/kg b. w.) of artemether for eight days intramuscularly displayed significantly more neuropathological changes in the brain stem with various degrees of severity compared to all other experimental groups of animals. The alterations in the brain occurred in a dose- and time-relatedand non-specific manner. The lesions included neuronal degeneration characterized by central chromatolysis, total chromatolysis, swelling and rounding of neurons, increased granular eosinophilic cytoplasm, vacuolization of cytoplasm and neuronal necrosis characterized by karyopyknosis, karyorrhexis and karyolysis. In addition, axonal damage in form of spheroid formation, and mild inflammatory changes were present. Reactive lesions were characterized by gliosis located in areas with neuronal damage. Occasionally mild inflammatory infiltrations were observed. The pathogenesis of neurotoxicity is not well understood, but appears to be closely related to a sustained level of the circulating drug (prolonged exposure time) or a metabolite. Laboratory research on this topic has decreased in recent years, even as major questions regarding to neurotoxicity remained to be addressed. If effective pharmacovigilance is to be maintained with the continued increase in the use of artemisinins, it is particularly important that progress is made in these areas. Although neurotoxicity in animal studies has been documented fairly well, the artemisinins have been increasingly deployed in the global fight against falciparum malaria in humans, even though it cannot be completely ruled out that the artemisinin derivatives have a potential neurotoxic effect in humans.

Artemisinin-Verbindungen wurden zur Bekämpfung der Malaria entwickelt und werden derzeit als „First-Line“-Medikamente eingesetzt. Über ihre Toxizität bei Tieren und Menschen gibt es allerdings gegenteilige Informationen. Diese Studie diente der neuropathologischen Untersuchung von Hunden, die mit Artemether oder Artemether-Lumefantrin über drei oder acht Tage auf zwei verschiedenen Applikationsarten (i. m. oder per os) behandelt wurden. Hunde, denen eine hohe Dosis Artemether (40 mg/kg Körpergewicht) intramuskulär über acht Tage appliziert wurde, zeigten signifikant mehr und schwerere Läsionen als die Kontrolltiere und alle anderen Behandlungsgruppen. Topographisch waren die Veränderungen insbesondere im Hirnstamm lokalisiert. Sie waren durch neuronale Degenerationen in Form von zentraler Chromatolyse, totaler Chromatolyse mit Zellschwellung, Granulierung oder Vakuolisierung des Zytoplasmas sowie neuronale Nekrosen gekennzeichnet. Darüber hinaus wurden axonale Schäden in Form von Sphäroidbildungen beobachtet. In Gebieten mit neuronalen Läsionen wurden auch reaktive Veränderungen festgestellt, die durch Gliosen charakterisiert waren. Gelegentlich wurden geringfügige entzündliche Veränderungen nachgewiesen. Die genauen Mechanismen der Neurotoxizität der Substanzen sind nicht bekannt, aber wahrscheinlich stehen diese Wirkungen mit einer länger bestehenden, hohen Konzentration der zirkulierenden Substanz oder einer ihrer Metaboliten in einem engen Zusammenhang. Bemerkenswerterweise wurde die Forschung in diesem Bereich in den letzten Jahren eingeschränkt, obwohl noch viele wichtige Fragen hinsichtlich zur Neurotoxizität ungelöst sind. Wenn in den kommenden Jahren die permanente Pharmakovigilanz im Hinblick auf dieses Fertigarzneimittel erfolgreich ist, wird mit der weiteren Zunahme der Nutzung von Artemisininen zu rechnen sein. Trotz der Neurotoxizität in Tierstudien können die Artemisinine zunehmend im globalen Kampf gegen die falciparum Malaria bei Menschen zum Einsatz kommen, auch wenn nicht absolut ausgeschlossen werden kann, dass neurotoxische Wirkungen beim Menschen auftreten.

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Elhensheri, Mohamed A. E.: Investigations on the neurotoxic effects of the anti-malaria components artemether and artemether-lumefantrine in dogs. Hannover 2009. Tierärztliche Hochschule.

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