Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover (TiHo)

Experimentelle Untersuchungen zum Einfluss von mehrfach ungesättigten [Omega]-3-Fettsäuren auf die Arrhytmogenese an Langendorff-perfundierten isolierten Kaninchenherzen

Kleideiter, Anne

In congenital and acquired long‑QT syndrome (LQTS), the prolongation of the QT‑interval is associated with sudden cardiac death which results from potentially life‑threatening polymorphic tachycardia of the torsade de pointes type (TDP). Both experimental and clinical reports support the hypothesis that TDPs are induced by early afterdepolarizations (EADs) in the presence of the appropiate substrate, such as an increased dispersion of repolarization. Polyunsaturated fatty acids (PUFAs) have been suggested to have an antiarrhythmic effect. In the present study the electrophysiologic characteristics of two fish oils (docosahexaenoic acid = DHA and eicosapentaenoic acid = EPA) and one plant‑derived fatty acid (α‑linolenic acid = ALA) were examined. In addition to that, it was investigated if these PUFAs can diminish or even suppress drug‑induced TDPs and thus if they can represent an alternative to treat drug‑induced proarrhythmia. The PUFAs were infused into an isolated intact heart model (Langendorff‑technique), using concentrations from 5 to 20 μM were used. Simultaneous recording of eight epi- and endocardial monophasic action potentials (MAPs) allowed the measurement of the action potential duration (APD), the spatial and the temporal dispersion of repolarization. Moreover, a 12 lead ECG was permanently recorded to evaluate the QT‑interval. All three PUFAs shortened the APD as well as the QT-interval statistically significant (p ≤ 0.001). In comparison to baseline‑values, the IKr‑blocking drug erythromycin (300 μM) led to a marked increase in QT-interval (81 +/- 25 ms; p = 0.001) and APD (45 +/-12 ms; p = 0.001) in 53 bradycardic Langendorff‑perfused rabbit hearts. The spatial (+ 18 ms) and temporal dispersion (+ 29 ms) increased significantly (p < 0.01). After lowering the potassium concentration of the perfusate, erythromycin reproducibly led to EADs in 44 of 53 hearts (83 %) and to TDPs in 41 of 53 hearts (77 %). Additional treatment with ALA, DHA and EPA (10‑20 μM), randomly assigned to three groups, suppressed EADs in more than half of the ALA‑treated hearts and in all of the hearts that were treated with DHA or EPA. This led to a reduction of TDPs in more than half of the ALA‑treated hearts and suppressed TDPs in all hearts that were treated with DHA or EPA. In addition, all PUFAs shortened the APD (p < 0.01) and the QT‑interval (p < 0.01) as well as spatial (p < 0.05) ‑especially the transmural‑ and temporal dispersion (p < 0.01). It is remarkable that DHA and EPA had a higher potential to shorten these parameters which correlates with the higher incidence of EADs and TDPs in ALA‑treated hearts. In conclusion, the administration of ALA, DHA and EPA in an intact heart model of LQTS is effective in preventing TDPs. However, the fish oils DHA and EPA possess a higher antiarrhythmic potential than the plant‑derived fatty acid ALA. The electrophysiological mechanisms are the suppression of EADs, the reversion of AP prolongation and a reduction of spatial and temporal dispersion of repolarization. Therefore these three PUFAs can possibly be seen as an alternative or an addition to the present classical prevention and treatment of arrhythmias. Further studies are needed to evaluate the effects of these PUFAs on the cell membrane and on different ion channels.

Beim angeborenen und erworbenen „Long‑QT“-Syndrom (LQTS) ist ein verlängertes QT‑Intervall mit dem plötzlichen Herztod assoziiert. Dieser resultiert aus den potenziell lebensbedrohlichen polymorphen Kammertachykardien vom Torsade de Pointes Typ (TDP). Experimentelle sowie klinische Studien unterstützen die Hypothese, dass TDPs durch frühe Nachdepolarisationen (EADs) induziert werden, wenn gleichzeitig ein geeignetes Substrat wie z. B. eine erhöhte Dispersion der Repolarisation vorliegt. Es existieren Hinweise, dass mehrfach ungesättigte Fettsäuren (PUFAs) antiarrhythmische Eigenschaften besitzen. In dieser Arbeit wurden zuerst die elektrophysiologischen Eigenschaften von zwei Fischölen (Docosahexaenoic acid = DHA und Eicosapentaenoic acid = EPA) sowie einer pflanzlichen Fettsäure (α‑linolenic acid = ALA) untersucht. Zusätzlich wurde dann untersucht, ob diese PUFAs Medikamenten‑induzierte TDPs abschwächen oder sogar unterdrücken können und somit eine Alternative zu den klassischen Antiarrhythmika darstellen könnten. Die PUFAs wurden in ein intaktes isoliertes Herz‑Modell infundiert (Langendorff‑Technik). Hierzu wurden Konzentrationen von 5‑20 μM verwendet. Die simultane Aufzeichnung von acht monophasischen Aktionspotenzialen ermöglichte die Messung der Aktionspotenzialdauer (APD) sowie der räumlichen und zeitlichen Dispersion der Repolarisation. Zusätzlich wurde permanent ein 12 Kanal‑EKG aufgezeichnet, um das QT‑Intervall zu bewerten. Alle drei PUFAs verkürzten sowohl die APD als auch das QT‑Intervall statistisch signifikant (p ≤ 0,001). Verglichen mit den „Baseline“‑Werten, führte der IKr‑Blocker Erythromycin (300 μM) in 53 bradykarden Langendorff‑perfundierten Kaninchenherzen zu einer deutlichen Verlängerung des QT‑Intervalls (81 +/- 25 ms; p = 0,001) und der APD (45 +/- 12 ms; p = 0,001). Auch die räumliche (+ 18 ms) und die zeitliche Dispersion (+ 29 ms) stiegen statistisch signifikant (p < 0,01) an. Nachdem die Kalium-Konzentration des Perfusats reduziert wurde, führte Erythromycin in 44 von 53 Herzen (83 %) reproduzierbar zu EADs und in 41 von 53 Herzen (77 %) zu TDPs. Die zusätzliche Applikation von ALA, DHA und EPA (10‑20 μM), die zufällig drei Gruppen zugeordnet wurden, verhinderte das Auftreten von EADs in mehr als der Hälfte der mit ALA behandelten Herzen und in allen Herzen, die mit DHA oder EPA behandelt wurden. Dies konnte das Auftreten von TDPs in mehr als der Hälfte der mit ALA behandelten Herzen sowie in allen Herzen, die mit DHA oder EPA behandelt wurden, unterdrücken. Außerdem konnten alle PUFAs die APD (p < 0,01) und das QT-Intervall (p < 0,01) sowie die räumliche (p < 0,05)  ‑besonders die transmurale‑  und zeitliche Dispersion verkürzen (p < 0,01). Für DHA und EPA konnte im Vergleich zu ALA eindeutig ein stärkeres Potenzial hinsichtlich der Wirkung auf diese Parameter nachgewiesen werden, was mit der höheren Inzidenz von EADs und TDPs unter ALA-Gabe korreliert. Zusammenfassend kann man die Applikation von ALA, DHA und EPA in einem intakten LQTS‑Modell als effektiv in der Vermeidung von TDPs bewerten. Dabei besitzen die Fischöle DHA und EPA ein stärkeres antiarrhytmisches Potenzial als die Fettsäure pflanzlichen Ursprungs (ALA). Die elektrophysiologischen Mechanismen liegen in der Unterdrückung von EADs, der Umkehr der APD Verlängerung sowie der Reduktion der räumlichen und zeitlichen Dispersion der Repolarisation. Folglich können diese drei PUFAs als mögliche Alternative bzw. als ergänzende therapeutische Maßnahme zur derzeitigen klassischen Prävention und Behandlung von Arrhythmien angesehen werden. Weitere Studien sind erforderlich, um den Einfluss dieser PUFAs auf die Zellmembran sowie auf verschiedene Ionenkanäle zu bewerten.

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Kleideiter, Anne: Experimentelle Untersuchungen zum Einfluss von mehrfach ungesättigten [Omega]-3-Fettsäuren auf die Arrhytmogenese an Langendorff-perfundierten isolierten Kaninchenherzen. Hannover 2009. Tierärztliche Hochschule.

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