Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover (TiHo)

Basalganglien und Epilepsie: elektrophysiologische Untersuchungen und experimentell-therapeutische Neurostimulation in Tiermodellen für die Temporallappenepilepsie

Kücker, Saskia

Despite increasing research progress and numerous studies on epilepsy in humans, dogs, and cats, several types of epilepsy are still difficult to treat. Indeed, twothird of patients with complex-partial seizures as in temporal lobe epilepsy (TLE) suffer from pharmacoresistance. To be able to help these patients, it is mandatory to improve the understanding of pathophysiological mechanisms in TLE, thereby allowing the development and investigation of new rational therapeutic approaches. The substantia nigra pars reticulata (SNr), a basal ganglia output structure, plays a key role in the propagation and modulation of epileptic seizure activity originating in the limbic system. The striatum is the basal ganglia input structure and controls the activity of the SNr. One aim of the present study was to investigate the electrophysiological activity of the striatum in the kindling model of TLE in order to raise the understanding of the basal ganglia pathophysiology in epilepsy. Extracellular in vivo single-unit recordings of striatal neurons revealed a signifcantly increased activity of neurons in the anterior striatum of kindled rats 24 h after a generalized seizure contralateral to the stimulation side. The observed hyperactivity possibly reflects compensatory mechanisms in response to kindling-induced network changes. The detected restriction of hyperactive striatal neurons to the dorsolateral subregion may be linked to changes of the basal ganglia motor loop in kindled rats. The more irregular firing pattern of putative striatal projection neurons ipsilateral to the stimulation side partially explains the previously observed ipsilaterally increased nigral activity in kindled rats. In the second part of the present study a non-pharmacological therapeutic approach, the high-frequency bilateral deep brain stimulation (DBS) of the STN, which is already successfully used clinically in movement disorders, was investigated in a spontaneous seizure model of TLE. Preliminary data on the efficacy of bilateral STN-DBS revealed a reduction in seizure frequency, which was not observed during unilateral STN-DBS. Furthermore DBS caused a decrease in seizure duration in the EEG which occured independent of changes in seizure frequency and was relatively independant of the exact location of the DBS. Because these observations were based on a small number of animals, subsequent investigations should verify these data. Together with previous studies, the present findings add to a better understanding of the pathophysiology of the basal ganglia circuit and encourage the development of new rational therapeutical approaches for the treatment of pharmacoresistant epilepsies such as TLE.

Trotz großer Forschungsfortschritte und zahlreicher Studien auf dem Gebiet der Epilepsie bei Mensch, Hund und Katze gelten einige Epilepsieformen nach wie vor als schwer behandelbar. So sind zwei Drittel der Patienten mit komplex-partiellen Anfällen, wie sie bei der Temporallappenepilepsie (TLE) auftreten, pharmakoresistent. Um den betroffenen Patienten helfen zu können, ist es zwingend notwendig, das Verständnis der pathophysiologischen Zusammenhänge in diesem Krankheitsbild zu verbessern, um dann neue rationale Therapieansätze entwickeln und untersuchen zu können. Eine pathophysiologisch zentrale Rolle bei der Ausbreitung und Modulation epileptischer Anfälle mit Ursprung im limbischen System nimmt die Substantia nigra pars reticulata (SNr) als Basalganglien-Ausgangsstruktur ein. Ein Ziel der vorliegenden Arbeit bestand darin, die Aktivität des Striatums als Basalganglien-Eingangsstruktur und SNr-kontrollierende Region elektrophysiologisch im Kindlingmodell der TLE zu untersuchen, um letztendlich die pathophysiologischen Zusammenhänge der Basalganglien im Tiermodell der TLE besser verstehen zu können. Mit Hilfe von extrazellulären in vivo-Einzelzellableitungen striataler Neurone konnte eine signifikant erhöhte Aktivität im anterioren Striatum gekindelter Ratten 24 h nach einem generalisierten Anfall kontralateral zur Stimulationsseite ermittelt werden. Diese Hyperaktivität putativer striataler Projektionsneurone stellt vermutlich einen Kompensationsversuch als Reaktion auf kindling-induzierte Netzwerkveränderungen dar. Es stellte sich heraus, dass diese Veränderung auf eine Hyperaktivität putativer striataler Projektionsneurone in der dorsolateralen Subregion des Striatums zurückzuführen war. Es handelt sich dabei womöglich um eine plastische Reaktion striataler Neurone auf Veränderungen der motorischen Funktion im Basalganglien-Netzwerk bei gekindelten Ratten. Das unregelmäßige Feuermuster putativer striataler Projektionsneurone ipsilateral zur Stimulationsseite hingegen erklärt zumindest teilweise die früher beobachtete erhöhte nigrale Aktivität im Tiermodell der TLE. Im zweiten Teil der vorliegenden Arbeit wurde ein nicht-pharmakologischer Therapieansatz, der bereits bei Bewegungsstörungen erfolgreich klinisch eingesetzt wird, die chronische, hochfrequente, bilaterale, tiefe Hirnstimulation (DBS) des subthalamischen Nucleus (STN), im spontanen Anfallsmodell der TLE untersucht. Erste Ergebnisse zur Wirksamkeit der STN-DBS zeigten, dass sich während der bilateralen STN-DBS, im Gegensatz zur unilateralen STN-DBS, die Anfallshäufigkeit reduzierte. Zudem konnte gezeigt werden, dass sich die Anfallsdauer im EEG während der DBS vergleichsweise lokalisationsunabhängig und unabhängig von der Anfallsfrequenz verkürzte. Da diese Ergebnisse auf Beobachtungen an einer kleinen Tierzahl beruhen, müssen nachfolgende Untersuchungen diese Daten noch verifizieren. Zusammen mit vorhergehenden Untersuchungen tragen die hervorgebrachten Befunde zu einem verbesserten Verständnis der Pathophysiologie des Basalganglien-Netzwerks bei und unterstützen das Ziel der Entwicklung rationaler Behandlungsmöglichkeiten pharmakoresistenter Epilepsien wie der TLE.

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Kücker, Saskia: Basalganglien und Epilepsie: elektrophysiologische Untersuchungen und experimentell-therapeutische Neurostimulation in Tiermodellen für die Temporallappenepilepsie. Hannover 2009. Tierärztliche Hochschule.

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