Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover (TiHo)

Einfluss blutdrucksenkender Pharmaka auf die Ausbildung einer ARVC bei heterozygot plakoglobindefizienten Mäusen

Wolf, Susanne

The arrhythmogenic right ventricular disease (ARVC) is a heartmuscle disease, which causes arrhythmias, heart failure and sudden cardiac death. It is characterized by an electric instability of the right ventricular myocard and fibrofatty replacement (KIÈS et al., 2006). Still we have little knowledge about the etiology and the molecular base and the disease can be difficult to diagnose. Mutations in several protein genes, which play a role in intercellular junctions have been described to be responsible for a major proportion of ARVC cases. A change in the gene of the cytoskeletal protein plakoglobin results in the naxos disease, a special type of ARVC. It is present in desmosomes as well as in adherens junctions. In this study heterozygous plakoglobin deficient mice were used. The genetic inactivation of this gene in those animals leads to ARVC-like changes such as a right ventricular dilatation after physical exercise due to a dysfunction of the intercalated discs. Wildtype and plakoglobin deficient mice were subjected to physical exercise and a special pharmacological treatment in order to further investigate the impact of plakoglobin deficiency in mice as well as a new possible prophylactic therapy of a combination of several drugs known to decrease the preload in the cardiac system. Examinations including electro- and echocardiographic studies as well as enhanced β-adrenergic stimulation (Isoprenaline) were conducted before and after endurance training and drug application in treated mice and control groups. The given combination of drugs applied in the drinking water in this study contained nitrates (9 hours during the night), molsidomine (15 hours during the night), and furosemide (24 hours) and has not been described in previous reports. All untreated mutant mice developed a distinct right ventricular myopathy due to the physical training while wildtype mice as well as treated plakoglobin deficient animals showed no signs of pathological changes of the heart. In all treated mutant animals the combined medication could prevent the development of the right ventricular dilatation, as observed in the untreated mutant mice. Furthermore, no side effects were detected. With these former mentioned results, the basis is given for a new possible prophylactic ARVC therapy which seems to have the potential to prevent the development of pathological changes in high risk patient groups.

Die Arrhythmogene Rechtsventrikuläre Kardiomyopathie (ARVC) ist eine Erkrankung des Herzmuskels, die Arrhythmien und rechtsventrikuläre Dilatationen verursacht und den plötzlichen Herztod hervorrufen kann. Sie ist pathologisch charakterisiert durch eine elektrische Instabilität und Bindegewebs- und Fettgewebsein- und Umbauten besonders des rechten Ventrikels. Mutationen in Genen, die für Proteine kodieren, die Bestandteile von interzellulären Verbindungen sind, wurden mit dem Auftreten von ARVC-Fällen in Verbindung gebracht. Eine Veränderung des Plakoglobingens, das das zytoskelettale Protein Plakoglobin kodiert, welches sowohl in Desmosomen als auch in „adherens junctions“ vorkommt, resultiert in der „Naxos disease“, einer speziellen Form der ARVC. In dieser Studie wurden heterozygot plakoglobindefiziente Mäuse verwendet. Die genetische Inaktivierung dieses Gens führt nach physischem Ausdauertraining zu der Entwicklung einer ARVC. Aufgrund von Beobachtungen in Voruntersuchungen wurde in dieser Arbeit untersucht, ob eine Vorlast senkende Behandlung das Auftreten der ARVC in diesem Modell beeinflussen kann. Die hier verwendete Kombination von Medikamenten, die über das Trinkwasser verabreicht wurden, bestand aus Glyceroltrinitrat (20 mg/kg KGW, 17.00 bis 8.00 MEZ), Molsidomin (8 mg/kg KGW, 8.00 bis 17.00 MEZ) und Furosemid (4 mg/kg KGW, 24 Stunden) und konnte das Auftreten der ARVC in diesem Modell verhindern. Damit sind erste Grundlagen für eine neue mögliche prophylaktische ARVC-Therapie gelegt. Diese Pharmakakombination scheint das Potential zu haben, die Ausbildung von pathologischen Veränderungen ohne wesentliche Nebenwirkungen in Risikopatienten zu verhindern.

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Wolf, Susanne: Einfluss blutdrucksenkender Pharmaka auf die Ausbildung einer ARVC bei heterozygot plakoglobindefizienten Mäusen. Hannover 2009. Tierärztliche Hochschule.

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