Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover (TiHo)

Einfluss von pH-Wert und Viskosität sowie der Co-Diffusion auf die Wirkstoffpermeation durch Rindereuterhaut und Silikonmembran

Ennen, Jan Gerd

The aim of the present study was to investigate different influences of galenics on transdermal permeation in in-vitro experiments with Franz-type diffusion cells and bovine udder skin. Experiments were performed about the influence of pH, viscosity (increased by hydroxyethylcellulose) and co-diffusion of substances. As accompanying examination the solubility of the substances and as a model for partition into stratum corneum the octanol-water-partition coefficient were determined. Silicone membranes were used comparative in the diffusion experiments. Model substances comprised caffeine, diclofenac, flufenamic acid, ibuprofen, ketamine, salicylic acid and paracetamol. The investigation demonstrates that galenics have an extensive impact on transdermal absorption of drugs. Formulation pH determines the ionization of weak acids and bases, by what the concentration of the mainly permeating unionized fraction is determined. The usage of the polymer hydroxyethylcellulose influences not only the viscosity of the formulation, but also the release and permeation of substances. Surprisingly there are also substances existing, which were not influenced as expected by these factors. Paracetamol permeation was independent of ionization and the caffeine permeation was independent of viscosity. In the co-diffusion experiments two substances were applicated simultaneously. The permeation of diclofenac and flufenaminc acid showed a decrease through combination with caffeine. Since saturation of these substances in the solution was decreased by caffeine, the experiment showed that the thermodynamic activity is a permeation determing factor. Besides this there is a correlation of permeability coefficients of the combined substances for bovine udder skin. The permeation of lipophilic substances through bovine skin and silicone membranes with a log PO/W > 1 is qualitative comparable, whereas there are quantitative differences. For the examination of formulation effects and for their optimization silicone membranes can be used. The present study demonstrates that the permeation of topical applied substances underlies a complex interrelation of several factors. Besides the choice of a suitable substance the vehicle has to be optimized for application.

Ziel der vorliegenden Arbeit war es, verschiedene Einflussfaktoren der Galenik auf die transdermale Permeation in In-vitro-Versuchen durch Rindereuterhaut mit der Franz-Diffusionszelle zu untersuchen. Dazu wurden Versuche zum Einfluss des pH-Wertes, der Viskosität (Erhöhung durch Hydroxyethylcellulose) sowie der Co-Diffusion von Substanzen unternommen. Als begleitende Untersuchungen sind die Löslichkeit der Substanzen und als Modell für die Verteilung in das Stratum corneum der Oktanol-Wasser-Verteilungskoeffizient bestimmt worden. Silikonmembranen wurden vergleichend in den Diffusionsversuchen verwendet. Als Modellsubstanzen dienten Coffein, Diclofenac, Flufenaminsäure, Ibuprofen, Ketamin, Paracetamol und Salicylsäure. Die eigenen Untersuchungen zeigten, dass durch die Galenik ein erheblicher Einfluss auf den transdermalen Stofftransport besteht. Der pH-Wert der Formulierung bestimmt den Ionisationsgrad von schwachen Säuren und Basen, wodurch die Konzentration des überwiegend permeierenden unionisierten Anteils bestimmt wird. Die Verwendung des Polymers Hydroxyethylcellulose hat nicht nur einen Einfluss auf die Viskosität der Formulierung, sondern auch auf die Freisetzung und Permeation von Substanzen. Erstaunlicherweise existieren aber auch Substanzen, deren Permeation nicht wie erwartet von einzelnen Faktoren beeinträchtigt wird. So zeigte sich die Paracetamol-Permeation unabhängig vom Ionisationsgrad und die Coffein-Permeation unabhängig von der Viskosität. In Versuchen zur Co-Diffusion wurden jeweils zwei Substanzen gleichzeitig appliziert. Dabei zeigte sich für Diclofenac und Flufenaminsäure eine Verminderung der Permeation durch eine Kombination mit Coffein. Da sich die Sättigung der Substanzen in der Lösung in Kombination mit Coffein verminderte, konnte gezeigt werden, dass die thermodynamische Aktivität einer Substanz ein die Permeation bestimmender Faktor ist. Zudem besteht eine Korrelation der Permeationskoeffizienten von kombinierten Substanzen für Rindereuterhaut. Die Permeation durch Euterhaut und Silikonmembranen ist für lipophile Substanzen mit einem log KO/W > 1 qualitativ vergleichbar, wobei quantitative Unterschiede bestehen. Zur Untersuchung von Formulierungseffekten und deren Optimierung sind Silikonmembranen geeignet. Die vorliegende Arbeit zeigt, dass die Permeation topisch applizierter Substanzen einem komplexen Zusammenwirken verschiedener Faktoren unterliegt. Neben der Auswahl einer geeigneten Substanz muss der Vehikel für dessen Applikation optimiert sein.

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Ennen, Jan Gerd: Einfluss von pH-Wert und Viskosität sowie der Co-Diffusion auf die Wirkstoffpermeation durch Rindereuterhaut und Silikonmembran. Hannover 2009. Tierärztliche Hochschule.

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