Molecular basis of the axon-oligodendrocyte interaction during remyelination

Multiple Sklerose (MS) ist eine autoimmun vermittelte demyelinisierende Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS), von der weltweit 2.5 Millionen Menschen betroffen sind. Die Erkrankung wird durch multifokale Entzündung, Zelltod von Oligodendrozyten, reaktive Gliose und axonale Degeneration charakterisiert. Die Läsionen befinden sich gewöhnlich in der weißen Substanz des Gehirns und des Rückenmarks. Neuere Arbeiten zeigen jedoch, dass Läsionen auch in der grauen Substanz des Gehirns, wie dem Kortex oder Hippocampus häufig zu finden sind. Kognitive Defizite, die bei 25-60% der MS-Patienten beobachtet werden, sind mit den demyelinisierten Plaques im Hippocampus in Verbindung gebracht worden. Durch Zugabe des Kupferchelators Cuprizone zum Futter kommt es bei Nagetieren innerhalb weniger Wochen zu einer reproduzierbaren Oligodendrozytenschädigung und einer ausgeprägten Demyelinisierung im Corpus Callosum. Die Remyelinisierung wird spontan nach dem Absetzten des Cuprizone eingeleitet. Die Verabreichung von Cuprizone ist ein zuverlässiges Tiermodell, das die Untersuchung der De-und Remyelinisierung erlaubt. Vorherige Studien haben gezeigt, dass der Hippocampus durch die Verabreichung von Cuprizone beeinflusst wird. In dieser Studie beschreiben wir detailliert die hippocampale Demyelinisierung im Cuprizone Modell. Wir haben gezeigt, dass nach der Fütterung von 0.2% Cuprizone eine prominente hippocampale Demyelinisierung in C57BL/6 Mäusen erreicht wird. Zusätzlich konnte aufgezeigt werden, dass bestimmte Strukturen im Hippocampus ein variables temporales Demyelinisierungsmuster aufweisen. Die Demyelinisierung im Hippocampus wird von einer Anhäufung von Astrozyten, Mikroglia und Nestin-positiver Zellen begleitet. Eine Remyelinisierung in MS-Plaques tritt zwar regelhaft auf, ist aber oft inkomplett. Die Remyelinisierung erfordert die Rekrutierung von Oligodendrozyten-Vorläuferzellen und die anschließende Differenzierung dieser Zellen zu reifen, myelinbildenden Oligodendrozyten. Das neurale Zelladhäsionsmolekül (NCAM) spielt eine bedeutende Rolle in der Zell-Zell Interaktion im Nervensystem. Seine Funktion wird durch die posttranslationale Anlagerung der Polysialinsäure (PSA) reguliert, die durch zwei Polysialyltransferasen (St8siaII, St8siaIV) erfolgt. St8siaIV ist vorwiegend in adulten Mäusen aktiv. PSA reguliert die Funktion von NCAM, indem es seine Adhäsionsfähigkeit behindert. PSA wird während der Entwicklung in vielen Geweben exprimiert, während im Erwachsenenalter die Expression auf wenige Bereiche im Gehirn limitiert ist. Durch die Reexpression von PSA auf permanent demyelinisierten Axonen in MS-Läsionen kann dieses Molekül als möglicher Inhibitor der Remyelinisierung betrachtet werden. Wir haben gezeigt, dass die Verabreichung von Cuprizone die PSA-Expression im Gehirn beeinflusst. Insbesondere führt die 6-wöchige Fütterung von 0.2% Cuprizone zu einer Reduktion der PSA-Expression in den Fasern des mossy fiber tract, während die Expression in den Fasern der hippocampalen Kommissur und in den jungen Neuronen der subgranulären Zellen des Gyrus dentatus vollständig verloren geht. Unsere Ergebnisse zeigen, dass die verminderte PSA-Synthese mit einer früher einsetzenden Remyelinisierung im Corpus Callosum und Kortex nach Absetzten des Cuprizone in Zusammenhang gebracht werden kann. Der Effekt scheint durch eine schnellere Differenzierung von Oligodendrozytenvorläuferzellen zu reifen Oligodendrozyten vermittelt zu sein. Diese Ergebnisse zeigen, dass PSA die Remyelinisierung, in vivo, moduliert und als eine mögliche Zielstruktur für die MS-Therapie in Frage kommt.