Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover (TiHo)

Untersuchungen zu Zytostatikarückständen in Serum und Urin bei Hunden mit Tumorerkrankungen während und nach Chemotherapie

Knobloch, Anna Katharina Felicitas

The presence of drug residues in serum and urine of chemotherapeutically treated dogs may represent an occupational hazard. However, studies on cytotoxic drug residues in serum and urine of clinical patients are lacking in veterinary oncology. Therefore, the objective of the two studies was the quantitative analysis of cytotoxic drug residues in serum of dogs seven days after treatment and in urine at different timepoints following treatment, in order to evaluate possible occupational hazards associated with chemotherapy in veterinary medicine. Client-owned canine cancer patients treated for lymphoma or mast cell tumors with the chemotherapeutic agents vincristine, vinblastine, cyclophosphamide, or doxorubicin were eligible for these studies. Measurement of vincristine, vinblastine, cyclophosphamide and doxorubicin residues in serum and urine was performed by liquid chromatography tandem mass spectrometry (LC/MS/MS). In the first study evaluating drug residues in serum the mean serum concentrations of 33 samples collected directly after treatment were: vincristine: 37.0 µg/L, vinblastine: 13.0 µg/L, cyclophosphamide: 2484.0 µg/L, doxorubicin: 404.0 µg/L. In 81 serum samples collected seven days following treatment, the majority of samples conained no measurable residues. The analysis only revealed low vinblastine residues (7.0 µg/L)  in one sample collected seven days following treatment and low concentrations of cyclophosphamide (7.4 µg/L and 8.6 μg/L) in two samples collected one to two days following oral administration. The second study evaluating drug residues in urine showed a median cyclophosphamide residue concentration of 398.2 µg/L directly following treatment (d0) and below the level of detection on days 1-3 (d1, d2, d3). Median vincristine residue concentration was 53.8 µg/L directly after treatment and 20.2, 11.4, and 6.6µg/L on days 1, 2, and 3. Median vinblastine residues amounted to 144.9 (d0), 70.8 (d1), 35.6 (d2), and 18.7 µg/L (d3) with low concentrations detectable for seven days after treatment. Median urine doxorubicin concentrations were 354.0 (d0), 165.6 (d1), 156.9 (d2), and 158.2 µg/L (d3). Low concentrations of doxorubicin residues were measurable up to 21 days after administration. The conclusion of the two studies is that in this population of dogs, measurement of serum from canine chemotherapy patients seven days following treatment with vincristine, vinblastine, cyclophosphamide and doxorubicin revealed no detectable chemotherapy residues in the majority of cases. Therefore, handling of blood samples at this time point may be considered safe. In urine samples variable concentrations of cytostatics were measured, depending on sampling time point and substance. Findings may serve to improve present chemoprotection guidelines and help minimize exposure risks.

Obwohl Zytostatika in Abhängigkeit von der Substanz als kanzerogen, mutagen und teratogen einzustufen sind und somit eine potentielle Gesundheitsgefährdung für Kontaktpersonen darstellen, gab es bis heute keine systematischen Studien, die Rückstände dieser Substanzen nach chemotherapeutischer Behandlung von Hunden in der Veterinärmedizin untersucht haben. Die vermehrte Anwendung von Chemotherapeutika in der Veterinärmedizin wirft jedoch die Frage nach möglichen Gesundheitsrisiken für Kontaktpersonen, so wie Umweltrisiken durch Rückstände in Se- und Exkreten und entsprechenden Ausscheidungen chemotherapeutisch behandelter Tiere auf. Daher war das Ziel der zwei Studien die quantitative Analyse von Zytostatikarückständen im Serum von Hunden sieben Tage nach der Chemotherapie und im Urin zu unterschiedlichen Zeitpunkten nach der Chemotherapie, um mögliche Gesundheitsrisiken im Zusammenhang mit Chemotherapien in der Veterinärmedizin zu definieren. Eingegangen in die Studien waren Hunde, die wegen eines Lymphoms oder eines Mastzelltumors mit den Chemotherapeutika Vincristin, Vinblastin, Cyclophosphamid oder Doxorubicin behandelt worden waren. Die Konzentrationen von Vincristin, Vinblastin, Cyclophosphamid und Doxorubicin im Serum und im Urin wurden mittels einer quantitativen LC/MS/MS-Methode bestimmt. In der ersten Studie, in der Zytostatikarückstände im Serum untersucht wurden, betrugen die medianen Serumkonzentrationen in 33 Serumproben, die wenige Minuten nach der Behandlung gewonnen worden waren: Vincristin: 37,0 µg/L, Vinblastin: 13,0 µg/L, Cyclophosphamid: 2484,0 µg/L, Doxorubicin: 404,0 µg/L. In 81 Serumproben, die entweder sieben Tage nach der Applikation von Vincristin, Doxorubicin oder Cyclophosphamid (Lymphompatienten), oder sieben Tage nach der intravenösen Applikation von Vinblastin und ein bis zwei Tage nach der oralen Gabe von Cyclophosphamid (Mastzelltumorpatienten) gewonnen worden waren, konnten in der Mehrzahl der Proben keine Rückstände nachgewiesen werden. Lediglich in einer Probe wurden Vinblastinrückstände in einer Konzentration von 7,0 µg/L und in zwei Proben Cyclophosphamidrückstände in den Konzentrationen 7,4 µg/L und 8,6 µg/L gemessen. Die zweite Studie, in der Zytostatikarückstände im Urin untersucht wurden, ergab eine  mediane Konzentration von Cyclophosphamidrückständen im Urin von 398,2 µg/L am Tag der Behandlung (d0). An den Tagen 1-3 (d1, d2, d3) nach der Behandlung lagen die Cyclophosphamidrückstände unterhalb der Nachweisgrenze. Die mediane Vincristinrückstandskonzentration lag bei 53,8 µg/L am Tag der Behandlung und bei 20,2 µg/L, 11,4 µg/L, und 6,6 µg/L an den Tagen 1, 2, und 3. Die medianen Vinblastinrückstände wurden in den Konzentrationen 144,9 µg/L (d0), 70,8 µg/L (d1), 35,6 µg/L (d2), und 18,7 µg/L (d3) gemessen. Niedrige Vinblastinkonzetrationen waren im Urin bis sieben Tage nach der Behandlung messbar. Mediane Doxorubicinkonzentrationen lagen bei 354,0 µg/L (d0), 165,6 µg/L (d1), 156,9 µg/L (d2), und 158,2 µg/L (d3). Niedrige Konzentrationen von Doxorubicinrückständen waren im Urin bis zu 21 Tage nach der Doxorubicininfusion messbar. Auf der Grundlage der Ergebnisse dieser Arbeit scheint es, dass in Blutproben chemotherapeutisch behandelter Hunde sieben Tage nach der Chemotherapie mit Vincristin, Vinblastin, Cyclophosphamid und Doxorubicin keine Zytostatikarückständen zu erwarten sind und der Umgang mit den Blutproben zu diesem Zeitpunkt als sicher angesehen werden kann. Im Urin dagegen sind in Abhängigkeit vom Zeitpunkt nach der Behandlung und der applizierten Substanz unterschiedlich hohe Konzentrationen von Zytostatikarückständen zu erwarten. Die Ergebnisse dieser Arbeit sollen dazu beitragen Richtlinien für den Umgang mit Chemotherapien in der Veterinärmedizin und zur Vermeidung von Gesundheitsgefahren im Zusammenhang mit dem Einsatz von Zytostatika bei Tieren zu entwickeln

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Knobloch, Anna Katharina Felicitas: Untersuchungen zu Zytostatikarückständen in Serum und Urin bei Hunden mit Tumorerkrankungen während und nach Chemotherapie. Hannover 2010. Tierärztliche Hochschule.

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