Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover (TiHo)

Bortezomib in der Therapie des Pankreaskarzinoms

Zeiss, Nina

Patients with carcinoma of the exocrine pancreas have for all known therapie opinions an especially poor prognosis. A new therapy approach against these fast growing tumors is based on inhibition of the proteasome that finally induces apoptosis. Since a few years, the agent Bortezomib is a well established proteasomeinhibitor that shows good results in therapie of multiple myeloma. For this reason Bortezomib seems to be a promising therapieopinion even for solid tumors. It could be shown that Bortezomib induces growthinhibition and apoptosis in several from solid tumores isolated celllines, even though the results of numerous In-vitro- and In-vivo-studies had been very different. In the present dissertation the influence of bortezomib on pancreatic carzinoma cells were researched in cell culture and animal experiment and finally compared with the results of Gemcitabine. It could be shown that bortezomib induced apoptosis and inhibited proliferation of pancreatic carcinoma very efficiently In-vitro. This effect could be further enhanced by the addition of gemcitabine. Furthermore, bortezomib treatment resulted in a significant reduction of proteasome activity. In contrast, in an orthotopic PDAC mouse model gemcitabine treatment inhibited tumor growth, while bortezomib promoted it. Bortezomib treated animals showed significantly higher tumor burden compared to gemcitabine-treated and control animals although bortezomib was locally active and induced a decrease of proteasome activity which was most pronounced following the simultaneous administration of gemcitabine. Also, tumor progression was not caused by immunosuppression as a result of proteasome inhibition as shown in SCID mice. Interestingly, anti-CD31 staining of tumors showed that tumor-induced angiogenesis microvessel density was significantly less within the tumors of control animals than those treated with bortezomib. In addition, bortezomib resulted in an increase of serum-VEGF and increased numbers of RGS-5 mRNA even in the presence of gemcitabine. Although this study supports efficacy of bortezomib against pancreatic carcinoma In- vitro, it strongly indicates that bortezomib therapy has a significant tumor-promoting effect In-vivo by induction of angiogenesis. The data are in accordance with the complete failure of bortezomib in a randomized phase II trial for advanced pancreatic adenocarcinoma. Choosing the right schedule of gemcitabine and bortezomib showed some synergistic effects but the gain might not be big enough compensating the potential detrimental effects in pancreatic carcinoma.

Die Diagnose eines Pankreaskarzinoms, geht trotz Anwendung aller bekannten Therapien mit einer infausten Prognose einher. Ein neuer Therapieansatz zur Bekämpfung des schnellwachsenden Tumors basiert auf der Hemmung des Proteasoms, um schließlich den programmierten Zelltod auszulösen. Bei dem Wirkstoff Bortezomib handelt es sich um einen Proteasominhibitor, der sich seit einigen Jahren durch sehr gute Wirksamkeit in der Therapie den multiplen Myeloms etabliert hat. Aufgrund dessen erscheint Bortezomib auch bei soliden Tumoren als eine vielversprechende Therapieoption. Es konnte gezeigt werden, dass Bortezomib auch bei verschiedenen aus soliden Tumoren gewonnener Zelllinien Wachstumsinhibition und Apoptose induzierte, wenn doch hierbei die Ergebnisse zahlreicher In-vitro- und In-vivo-Studien stark differierten. In der vorliegenden Arbeit wurden die Auswirkungen des Proteasominhibitors Bortezomib auf Pankreaskarzinomzellen in der Zellkultur und im Tierversuch untersucht und in Relation zu den Ergebnissen des Standardtherapeutikums Gemcitabine gesetzt. Im Rahmen der In-vitro-Versuche konnte gezeigt werden, dass Bortezomib neben der signifikanten Reduktion der Proteasomaktivität, sowohl sehr effizient die Proliferation von Pankreaskarzinomzellen inhibierte als auch deren Apoptose induzierte. Die Proliferationshemmung und Apoptoseinduktion konnten durch Zugabe von Gemcitabine zusätzlich gesteigert werden. Im Gegensatz dazu führte in einen orthotopen Mausmodell des duktualen Pankreaskarzinoms die Behandlung mit Bortezomib zu einer Wachstumsbeschleunigung der Tumoren, während auch hier Gemcitabine als Inhibitor wirkte. Die mit Bortezomib behandelten Tiere zeigten, in Vergleich zu den mit Gemcitabine behandelten Mäusen und den Kontrolltieren, eine signifikant höhere Tumorlast und dies, obwohl Bortezomib nachweislich zu einer Senkung der Proteasomaktivität im untersuchten Pankreaskarzinomgewebe führte. In einer Versuchsreihe mit immundefizienten SCID Mäusen, konnte das gesteigerte Tumorwachstum nicht mit einer durch die Proteasominhibition verursachten Immunsuppression erklärt werden, da sich die Ergebnisse nicht von denen der immunkompetenten Mäusen unterschieden. Interessanterweise zeigten Anti-CD31 Färbungen des Tumorgewebes, dass die Mikrogefäßdichte in den Tumoren der Kontrolltiere signifikant geringer war, als bei den mit Bortezomib behandelten Tieren. Zudem resultierte aus der Bortezomibbehandlung ein verringerter Serum-VEGF Spiegel und eine reduzierte RGS-5 m-RNA Menge. Auch die zeitgleiche Anwendung von Gemcitabine hatte keinen Einfluss auf diese Resultate. Auch wenn sich Bortezomib in dieser Studie In-vitro als effektiv gegen Pankreaskarzinomzellen erwies, so weist doch vieles darauf hin, dass die Bortezomibtherapie In-vivo das Voranschreiten der Tumorerkrankung signifikant beschleunigte. Ursächlich dafür scheint eine durch Bortezomib induzierte verstärkte Angiogenese zu sein. Unsere ermittelten Versuchsdaten bestätigen die Ergebnisse einer randomisierten Phase-II-Studie über das fortgeschrittene Adenokarzinom des Pankreas, in der Bortezomib als Therapeutikum bei den Patienten komplett versagte. Es zeigten sich bei der Wahl des richtigen Behandlungsplanes zwar einige synergistische Effekte von Bortezomib und Gemcitabine, aber der Profit ist unserer Meinung nach nicht groß genug, um die potentiellen negativen Effekte des Proteasominhibitors zu kompensieren.

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Zeiss, Nina: Bortezomib in der Therapie des Pankreaskarzinoms. Hannover 2010. Tierärztliche Hochschule.

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