Immunhistologische Untersuchung des Kaliumkanals KCa2.2 (SK2) und der GABAA-Rezeptoruntereinheiten in den Basalganglien im Kindling-Modell für Temporallappenepilepsie

Epilepsie ist eine häufige, chronische, neurologische Erkrankung beim Menschen, sowie bei Hunden und Katzen. Einige Epilepsieformen, wie die Temporallappenepilepsie (TLE), gelten als schwer therapierbar, da 50-90 % der betroffenen Patienten eine Resistenz gegenüber den heute zur Verfügung stehenden Antiepileptika zeigen. Für die rationale Entwicklung neuer Pharmakotherapien für die Behandlung der komplex-fokalen Anfälle, die bei TLE auftreten, ist es dringend notwendig, das Verständnis der pathophysiologischen Mechanismen der TLE zu erweitern. Bei der Weiterleitung und Modulation epileptischer Anfälle, die im limbischen System entstehen, spielen die Regionen der Basalganglien eine wichtige Rolle. Insbesondere wird der Substantia nigra pars reticulata (SNr) eine Modulation der Anfälle und eine Beteiligung an der Generalisierung der epileptischen Anfallsaktivität zugeschrieben. Darüber hinaus unterliegen die Basalganglien einer epilepsieinduzierten Netzwerkplastizität. Im Kindling-Modell der TLE gibt es zahlreiche Hinweise auf eine gestörte GABAerge Inhibition und auf gestörte neuronale Aktivitäten innerhalb der Basalganglien. Zur Abklärung zugrunde liegender molekularer Mechanismen dieser Dysfunktionen bestand das Ziel des ersten Teils der vorliegenden Arbeit darin, die SNr und den subthalamischen Nucleus (STN) als weitere Struktur der Basalganglien bezüglich der Ca2+-abhängigen K+-Kanäle mit geringer Leitfähigkeit vom Typ 2 (SK2) im Kindling-Modell für TLE zu untersuchen. SK2-Kanäle sind an der Kontrolle neuronaler Erregbarkeit beteiligt. Die Zählung der SK2-positiven Neurone in der SNr und dem STN ergab 24 h nach einem gekindelten, generalisierten Anfall keine signifikanten Unterschiede der Anzahl SK2-positiver Neurone zwischen naiven, sham-gekindelten und gekindelten Tieren ipsi- und kontralateral zur Stimulationsseite. Im zweiten Teil der Arbeit wurden die Basalganglienregionen Striatum, SNr, Substantia nigra pars compacta, STN und Globus pallidus, sowie als Zielregion der Basalganglien der pedunculopontine Nucleus, in beiden Hirnhemisphären bezüglich der Immunreaktivität der GABAA-Rezeptoruntereinheiten α1-4, β2/3, γ2 und δ im Kindling-Modell für TLE untersucht. Mit Hilfe der Messung der optischen Dichte konnte 24 h nach einem gekindelten, generalisierten Anfall eine signifikant erhöhte Immunreaktivität der GABAA-Rezeptoruntereinheit α1 in der ventromedialen Subregion der anterioren SNr sowie eine signifikant erniedrigte α3-Immunreaktivität im STN gekindelter Tiere im Vergleich zu Kontrollen ipsilateral zur Stimulationsseite ermittelt werden. Die erhöhte Immunreaktivität der GABAA-Rezeptoruntereinheit α1 stellt vermutlich einen kompensatorischen Mechanismus als Reaktion auf kindlinginduzierte Netzwerkveränderungen dar, wohingegen die erniedrigte α3-Immunreaktivität im STN zusammen mit früheren elektrophysiologischen Befunden vermutlich eher epileptogene oder pro-konvulsive Anpassungen widerspiegelt. Die Erhöhung der Immunreaktivität der GABAA-Rezeptoruntereinheit δ, und damit eine erhöhte GABA-Sensitivität in der dorsolateralen Subregion des anterioren Striatums bei gekindelten Tieren im Vergleich zu naiven Tieren kontralateral zur Stimulationsseite weist auf einen kompensatorischen Mechanismus als Antwort auf die kürzlich gezeigte kindling-induzierte erhöhte Feuerrate der Neuronen in dieser Subregion hin. Neben kindling-induzierten wurden sham-kindling-induzierte Veränderungen der GABAA-Rezeptoruntereinheiten-Zusammensetzung beobachtet, die frühere biochemische Befunde von Effekten einer chronischen Implantation von Elektroden im limbischen System ohne Stimulation erweitern. In der vorliegenden Arbeit zeigten sham-gekindelte Tiere im rechten ventralen posterioren Striatum (ipsilateral zur Sham-Kindlingseite) eine Runterregulierung der α4-Untereinheit und im linken dorsolateralen und dorsomedialen anterioren Striatum (kontralateral zur Sham-Kindlingseite) als auch im rechten dorsomedialen, ventrolateralen und ventromedialen anterioren Striatum eine Runterregulierung der β2/3-Untereinheiten. Zusammen mit vorhergehenden Studien tragen die vorliegenden Ergebnisse zu einem verbesserten Verständnis der kindling-induzierten molekularen Veränderungen in den Basalganglien bei und stellen langfristig eine Grundlage für die Entwicklung rationaler Behandlungsmöglichkeiten von pharmakoresistenten TLEPatienten dar.