Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover (TiHo)

Insulin-Sensitivität und Insulin-Response nach einer einmaligen Dexamethasonbehandlung bei Milchkühen in der Frühlaktation

Kusenda, Marián

The objective of this thesis was the characterisation of insulin resistance (insulin sensitivity and insulin response) by means of hyperinsulinemic-euglycemic glucose clamps (HEC) after dexamethasone treatment and the evaluation of the diagnostic value of surrogate insulin sensitivity indices such as HOMA and QUICKI in various modifications in dairy cows. Eighteen clinically healthy, multiparous German Holstein cows (2-4 weeks post partum, five days after right flank omentopexy performed due to left displacement of abomasum) were assigned to one of three treatment groups: dexamethasone group-I (DG-I; 40 µg/kg dexamethasone-21-isonicotinate i.m.; n = 6), dexamethasone group-II (DG-II; 40 µg/kg dexamethasone-21-disodiumphosphate i.v.; n = 6), control group (CG, 15 mL saline i.v., n = 6). After a withdrawal period of 14 hours for concentrate and corn silage, five consecutive hyperinsulinemic-euglycemic clamps (HEC-I, II, III, IV and V with increasing doses of bovine insulin 0.1, 0.5, 2, 5, 10 mU/kg/min; each 120 min) were performed on each animal, one day after administration of the drugs. Before HEC, baseline plasma level of insulin, glucose, NEFA and glycerol were assessed. Liver biopsies were performed before treatment and two days afterwards. After dexamethasone treatment, baseline plasma glucose concentrations were significantly higher in DG-I-cows (5.04 ± 0.66 mmol/L; mean ± SD) and DG-II-cows (7.27 ± 0.95 mmol/L) compared to CG-cows (3.52 ± 0.72 mmol/L). The increase was significantly higher in DG-II-cows than in DG-I-cows (P < 0.001). Steady-state glucose infusion rates (SSGIR) were significantly lower in DG-I-cows (P < 0.01) and DG-II-cows (P < 0.05) compared to CG-cows during HEC-II and in DG-I-cows compared to CG-cows during HEC-IV (P < 0.05). The maximal insulin response, defined as SSGIR during HEC-V, was significantly lower in DG-I-cows than DG-II-cows (P < 0.05), but there were no differences between dexamethasone-treated and control cows. The HEC-derived insulin sensitivity index (ISI = SSGIR / SSIC) was significantly lower in dexamethasone-treated cows than in CG-cows during HEC-I and HEC-II (P < 0.05). Dexamethasone treatment significantly reduced the insulin-mediated relative decrease of circulating NEFA during HEC compared to CG-cows. The relative decrease of hepatic total lipids and triglycerides after dexamethasone treatment was significantly higher in DG-I- and DG-II-cows compared to CG-cows (P < 0.001). Additionally, the five HEC-derived insulin sensitivity indices (ISI-I, II, III, IV and V), representing the Gold Standard for assessment of insulin resistance, were correlated with six surrogate indices of insulin sensitivity using baseline plasma concentrations of insulin, glucose, NEFA and glycerol. Evaluated indices included the Homeostatic model assessment (HOMA; and its modifications: 1/HOMA, log (HOMA)) as well as the Quantitative insulin sensitivity check index (QUICKI) using baseline insulin and glucose levels, as well as modifications of QUICKI (revised QUICKI including NEFA (RQUICKI) and QUICKI including glycerol (QUICKI-glycerol)). Surrogate insulin sensitivity indices correlated significantly with ISI-I (r = 0.48 – 0.56) and ISI-II, but not with ISI-III, ISI-IV and ISI-V. Correlation coefficients between surrogate insulin sensitivity indices with ISI-II were, in descending order: RQUICKI: r = 0.78, log (HOMA): r = -0.75, QUICKI-glycerol: r = 0.74, QUICKI: r = 0.73, 1/HOMA: r = 0.67 and HOMA: r = -0.66. In conclusion, both dexamethasone formulations exhibited comparable effects on glucose and lipid metabolism. The administration of dexamethasone caused insulin resistance due to reduced peripheral insulin sensitivity. Peripheral insulin response appeared not to be affected. Both dexamethasone formulations impaired the antilipolytic effect of insulin and decreased the hepatic lipid content. In the dexamethasone-induced insulin resistance model after a withdrawal period of 14 hours for concentrate and corn silage RQUICKI, log (HOMA), QUICKI-glycerol and QUICKI represent moderately reliable parameters to assess insulin sensitivity in dairy cows. Surrogate insulin sensitivity indices can be implemented as a fair approximation of insulin sensitivity.

Ziel der vorliegenden Arbeit war, die periphere Insulinresistenz (Sensitivität und Response) nach einer einmaligen Dexamethasonbehandlung bei Kühen in der Frühlaktation mittels hyperinsulinämisch-euglycämischer clamps (HEC) zu charakterisieren und die diagnostische Aussagekraft vereinfachter Indices der Insulinsensitivität, wie HOMA und QUICKI in verschiedenen Modifikationen, für Milchkühe zu evaluieren. Achtzehn klinisch gesunde, multipare Deutsche Holstein Kühe (in der 2.-4. Laktationswoche, fünf Tage nach einer Omentopexie in der rechten Flanke aufgrund linksseitiger Labmagenverlagerung) wurden randomisiert einer der drei Behandlungsgruppen zugeteilt: Dexamethason-Gruppe-I (DG-I; 40 µg/kg Dexamethason-21-isonicotinat i.m.; n = 6), Dexamethason-Gruppe-II (DG-II; 40 µg/kg Dexamethason-21-dinatriumphosphat i.m.; n = 6), Kontrollgruppe (CG, 15 mL NaCl i.m., n = 6). Nach Entzug des Kraftfutters und der Silage über eine 14-stündige Periode wurden mit jedem Tier jeweils einen Tag nach der Behandlung, fünf konsekutive HEC (HEC-I, II, III, IV und V, mit steigender Dosis des bovinen Insulins 0,1; 0,5; 2; 5 und 10 mU/kg/min; jeweils über 120 Minuten) durchgeführt. Vor dem Beginn der Clamps wurden die Basalwerte von Glucose, Insulin, NEFA und Glycerol bestimmt. Leberbiopsien wurden unmittelbar vor der Behandlung sowie zwei Tage danach genommen. Nach der Dexamethasonbehandlung war die Glucosekonzentration im Plasma von DG-I-Kühen (5,04 ± 0,66 mmol/L; x ± SD) und DG-II-Kühen (7,27 ± 0,95 mmol/L) signifikant erhöht gegenüber Kühen der Kontrollgruppe (3,52 ± 0,72 mmol/L). Der Anstieg war signifikant höher bei DG-II-Kühen als bei DG-I-Kühen (P < 0,001). Die steady-state Glucoseinfusionsrate (SSGIR) war signifikant niedriger in DG-I-Kühen (P < 0,01) und DG-II-Kühen (P < 0,05) im Vergleich zu den Kühen der Kontrollgruppe während HEC-II sowie bei DG-I-Kühen verglichen mit den CG-Kühen während HEC-IV (P < 0,05). Die maximale Insulin-Response, definiert als SSGIR während HEC-V, war signifikant niedriger bei DG-I-Kühen als bei DG-II-Kühen (P < 0,05), es waren jedoch keine Unterschiede zwischen Dexamethason-behandelten- und Kontrollkühen ersichtlich. Der von HEC-abgeleitete Insulin-Sensitivitätsindex (ISI = SSGIR / SSIC) war signifikant niedriger bei den Dexamethason-behandelten Kühen als bei den CG-Kühen während HEC-I und HEC-II (P < 0,05). Die Dexamethasonbehandlung reduzierte den Insulin-vermittelten Abfall der Plasma-NEFA während der Hyperinsulinämie signifikant (P < 0,05), wobei dieser Effekt erst während HEC-II begann. Der relative Abfall der Gesamtlipide und Triglyceride in der Leber Dexamethason-behandelter Kühe (DG-I und DG-II) war im Vergleich zu den Kühen der Kontrollgruppe signifikant verstärkt (P < 0,001). Zusätzlich wurden die Korrelationen zwischen den fünf HEC-abgeleiteten Insulin-Sensitivitätsindices (ISI-I, II, III, IV and V), die den Goldstandard der Insulinresistenz repräsentieren und sechs vereinfachten Indices der Insulin-Sensitivität, unter Verwendung der basalen Plasmakonzentrationen von Glucose, Insulin, NEFA und Glycerol berechnet. Die zur Evaluierung verwendeten Indices waren: Homeostatic model assessment HOMA; sowie deren Modifikationen: 1/HOMA, log (HOMA) und Quantitative insulin sensitivity check index (QUICKI), berechnet aus den basalen Insulin- und Glucosekonzentrationen; und weiterhin die Modifikationen: revised QUICKI mit NEFA (RQUICKI), QUICKI mit Glycerol (QUICKI-Glycerol). Die berechneten Indices der Insulin-Sensitivität korrelierten signifikant mit ISI-I (r = 0,48-0,56) und ISI-II, aber nicht mit ISI-III, ISI-IV und ISI-V. Der Vergleich der Korrelationsstärke zu ISI-II ergab folgende absteigende Reiheinfolge: RQUICKI (r = 0,78), log (HOMA) (r = -0,75), QUICKI-Glycerol (r = 0,74), QUICKI (r = 0,73), 1/HOMA (r = 0,67) and HOMA (r = -0,66). Die Ergebnisse belegen, dass beide Dexamethasonformulierungen einen vergleichbaren Effekt auf den Glucose- und Lipidmetabolismus haben. Die Dexamethasonbehandlung induziert eine periphere Insulinresistenz bedingt durch eine Verminderung der Insulin-Sensitivität. Die periphere Insulin-Response erscheint nicht beeinträchtigt zu sein. Beide Dexamethasonformulierungen mindern die antilipolytische Wirkung des Insulins und senken den Lipidgehalt in der Leber. Im Model der Dexamethason-induzierten Insulinresistenz und unter Entzug von Kraftfutter und Silage über 14 Stunden, offenbaren RQUICKI, log (HOMA), QUICKI-glycerol und QUICKI nützliche Parameter zur Erfassung der Insulin-Sensitivität bei Milchkühen. Die erwähnten Indices geben Aufschluss über die Insulin-Sensitivität, jedoch nicht über die Insulin-Response.

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Kusenda, Marián: Insulin-Sensitivität und Insulin-Response nach einer einmaligen Dexamethasonbehandlung bei Milchkühen in der Frühlaktation. Hannover 2010. Tierärztliche Hochschule.

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