Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover (TiHo)

Langzeitwirkung von Trilostan bei Hunden mit Cushing-Syndrom

Leonczuk, Bernadette

Canine cushing’s syndrome is a common endocrine disease in dogs. Until recently, the favoured treatment was mitotane (Lysodren®, o,p´-DDD, an adrenocorticolytic agent). However its usage is complicated and has many side effects. Recently, in Germanytrilostane has been approved and has replaced mitotane as the first choice of treatment.Trilostane is a synthetic steroid that competitively inhibits steroid synthesis by blocking the action of 3ß-hydroxysteroid dehydrogenase. This results in the suppression of the negative feedback control and in an increase in plasma ACTH levels. Some authors have observed distinct changes in the ultrasonographic appearance of the adrenal glands during trilostane treatment and there is concern that long-term treatment with trilostane may have other adverse effects. The aim of the present study was: · To evaluate the effects of trilostane treatment in dogs with cushing’s syndrome, both at the beginning of and following long-time treatment with trilostane. · To evaluate the effect of dosage of trilostane on the adrenal cortex throughout treatment. · To investigate the most frequently occurring adverse effects following long-term treatment with trilostane. Thirty-three dogs were included in this study. Blood samples were collected for measurement of serum cortisol, using an automated chemiluminescence system that had been validated for use in the dog. All dogs received trilostane for at least one year. Using a standardised questionnaire and information from attending veterinarians data was collected to establish case histories, diagnosis and treatment. For better comparison of the effect of the therapy, the dogs were standardised in relation to treatment-time (weeks from beginning of trilostane treatment). Generally all the dogs responded well to treatment with trilostane and the medication was well tolerated. Of the 25 dogs with symptoms of PU/PD, 24 were successfully treated; one had recurrent symptoms and in one case symptoms returned at a later stage. 19 dogs were diagnosed with dermatological abnormalities. In the dogs (n=11) with alopecia, symptoms disappeared in nine cases. Only one patient did not respond to treatment. In another dog, hair regrowth was successful for one year, after which the alopecia recurred. This dog was castrated and the coat regrew. Dogs presenting with alopecia should be considered for other endocrine imbalances, such as hypothyroidism or sertoli cell tumours. Other dermatological conditions such as pyoderma, calcinosis cutis, demodicosis, hyperpigmentation and thin skin and coat completely disappeared in most cases. Lethargy, obesity and polyphagia improved in most cases, although the response was sometimes slow. In one patient all clinical signs persisted despite treatment and it was euthanised after 91 weeks of therapy. Another dog was euthanised following neurological problems. A further three dogs succumbed to unrelated diseases including metastatic mammary tumours, cardiac failure and ill being. Four of the treated dogs had at least one episode of hypoadrenocorticism, with symptoms ranging from mild to moderate (decreased appetite, vomiting, weakness). 12 (36%) dogs remained asymptomatic with low to undetectable cortisol levels. The initial dose of trilostane was administered according to the manufacturer’s recommendation (8.0 mg/kg body weight/day trilostane). However dosage was adjusted throughout the treatment period in response to ACTH stimulation test results and generally levelled off to 4.0 - 6.0 [mg/kg/day] following 2 years of treatment. Because of the high spread of the dose and small number of dogs it is only possible to demonstrate a trend. Generally, dogs, which received a constant dose throughout the treatment period, had reduced cortisol concentrations. The introduction of a new parameter – der spezifischen Kortisolkonzentration (SKK) = specific cortisol concentration, was an attempt to show the effect of trilostane dosage on cortisol concentrations, independent of the dog and its body weight. From the 80th week post treatment, there was an increase in both the SKK–parameters. These increases indicate that a higher dose is needed for long-term treatment (longer than 1. 5 years). There was also evidence of changes in the adrenal glands. Further studies with more patients and follow up histopathology evaluations are required to confirm these findings. In conclusion, there was no clear correlation between cortisol values following ACTH stimulation tests in the various groups of dose and duration of treatment. Adverse effects experienced by the dogs were restricted to signs of hypoadrenocorticism and there were no visible evidence of the interaction of trilostane with other drugs.

Das canine Cushing-Syndrom gehört zu den häufigsten Endokrinopathien des Hundes. Als einziges Arzneimittel zur medikamentellen Behandlung des Hyperadrenokortizismus steht das Präparat Vetoryl® mit dem Wirkstoff Trilostan zur Verfügung, das das humane Chemotherapeutikum o,p´-DDD (Mitotane, [Lysodren®]) abgelöst hat. Der Einsatz von Lysodren® war durch sein zyto- und hepatotoxisches Potential mit hohem Aufwand und Risiko für den Patienten verbunden. Das Trilostan besitzt die Fähigkeit, das Enzym 3ß-Hydroxysteroiddehydrogenase und damit auch die Steroidbiosynthese zu hemmen. Durch den Wegfall der Rückkopplungsbremse kommt es zu einer enormen Erhöhung des ACTH-Spiegels und zur Veränderungen der Nebennierenrinde. Es Besteht der Verdacht, dass eine längere Anwendung von Trilostan zu unbekannten, zusätzlichen klinischen Nebeneffekten führen kann. Die vorliegende Studie wurde daher mit folgender Aufgabenstellung durchgeführt: · Das Ansprechen der Patienten auf Trilostan sowohl zu Beginn als auch zu späteren Zeitpunkten der Therapie, insbesondere bei länger andauernder Anwendung · Einwirkung von Trilostan auf die Nebennierenrinde bzw. Untersuchung der Reaktion der Nebennierenrinde auf die überschießende ACTH-Sekretion anhand der Dosierung im Laufe der Therapie · Ermittlung der am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen des Medikaments bei Langzeittherapie Für die Studie standen 33 Patienten zur Verfügung, deren Serum–Proben in die Endokrinologie der Tierärztlichen Hochschule Hannover eingesandt wurden. Die Hunde bekamen seit mindestens einem Jahr Trilostan verabreicht. Mittels eines Fragebogens an die Tierärzte sowie mittels telefonischer Gespräche wurden alle erforderlichen Daten gesammelt. Die Patienten sprachen generell positiv auf die Therapie mit Trilostan an. PU/PD konnte bei 24 der 25 Hunde mit dieser Symptomatik eliminiert werden. In einem Fall trat PU/PD wiederholt auf und in einem weiteren Fall nach einem Jahr Therapie neu auf. Neun von elf Patienten mit Alopezie ist das Fell nachgewachsen. In einem Fall trat ein Rezidiv auf und bei einem weiteren Fall wurde zu keinem Zeitpunkt eine Verbesserung beobachtet. Einen interessanten Fall stellte der Patient Nr. 25 mit anfangs diagnostizierter Alopezie X dar. Dieser Hund wurde ebenfalls mit Trilostan behandelt und es stellte sich schnell eine Besserung ein, die ca. ein Jahr lang anhielt. Danach kam es zum erneuten Haarausfall. Nach Kastration dieses Patienten kam das Haarkleid wieder in Normzustand ohne weitere Mängel. An diesem Fall zeigt sich, dass bei Hunden mit alleinigem Symptom einer generalisierten Alopezie an Imbalancen der sexuellen Hormone differenzialdiagnostisch zu berücksichtigen ist. Andere Hautveränderungen wie Pyodermien, Calcinosis cutis, Demodikose, Hyperpimentation und dünnes Haarkleid heilten meistens gut ab. Lethargie, Stammfettsucht und Polyphagie konnten ebenfalls gut, zum Teil mit zeitlicher Verzögerung unter Kontrolle gebracht werden. Ein Patient wurde nach 91 Behandlungswochen bei voll ausgeprägtem Bild eines Hyperadrenokortizismus eingeschläfert. Ein Tier wurde aufgrund später aufgetretener neurologischer Probleme euthanasiert. Weitere Gründe für eine Euthanasie waren Mammatumor-Metastasen, kardiales Lungenödem und schlechtes Allgemeinbefinden. Vier behandelte Hunde zeigten Addison-Anzeichen in Form von Erbrechen, Appetitlosigkeit und allgemeiner Schwäche, die aber in keinem Fall zu einer Addison-Krise führten. Bei 12 (36 %) von 33 Patienten wurden in Abwesenheit von klinischen Symptomen, die auf einen Addison hindeuteten, ein– bis mehrmals Kortisolkonzentrationen unterhalb von 10 ng/ml jeweils in der „0–Probe“ und „1h–Probe“ gemessen. Am Anfang der Therapie lagen 27 Tiere in der vom Hersteller empfohlenen Dosierungsgröße. Ein 30 kg schwerer Mischlingshund erhielt 8 mg/kg KGW, bei fünf Hunden lag die Dosierung unter 3 mg/kg KGW. Bei 17 Tieren erfolgte während der Therapie eine Dosisanpassung. Eine Dosisreduzierung wurde bei zehn Hunden meist aufgrund niedriger ACTH–Tests vorgenommen. Eine Dosissteigerung wurde bei lediglich drei Hunden durchgeführt. Bei vier Patienten war eine Dosisanpassung mit sowohl Reduzierung als auch Steigerung der täglichen Medikation notwendig. Insgesamt pendelte sich die Dosierung im Zeitraum von etwa zwei Jahren zwischen 4,0 und 6,0 [mg/kg/Tag]. An dieser Stelle können aufgrund großer Streuung der Ergebnisse und zugleich geringer Patientenzahlen lediglich Tendenzen aufgezeigt werden. Durch die Einführung und Berechnung einer neuen Größe – der spezifischen Kortisolkonzentration (SKK) – wurde versucht, eine Tendenz bei dem Einfluss der Dosierung auf die Kortisolwerte unabhängig vom Hund und dessen Gewicht zu erhalten; diese Größe kann man als Intensität der Medikamentswirkung betrachten. Aufgrund der schlechten Datenlage (große Streuung und geringe Tierzahlen) konnten auf diesen Weg keine Hinweise auf eine aktive Veränderung des Nebennierengewebes gefunden werden. Für eine sichere und eindeutige Aussage solcher Werte müsste jedoch größere Anzahl an Hunden untersucht werden, gekoppelt mit anschließender histologischer Untersuchung. Die Analyse der Kortisolkonzentrationen bei den durchgeführten ACTH-Tests in verschiedenen Dosisgruppen und deren Abhängigkeit von der Therapiedauer ergab keine direkten und eindeutigen Zusammenhänge. Nebenwirkungen und Wechselwirkungen des Trilostan mit anderen Medikamenten konnten nicht beobachtet werden.

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Leonczuk, Bernadette: Langzeitwirkung von Trilostan bei Hunden mit Cushing-Syndrom. Hannover 2011. Tierärztliche Hochschule.

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