Langzeitwirkung von Trilostan bei Hunden mit Cushing-Syndrom

Das canine Cushing-Syndrom gehört zu den häufigsten Endokrinopathien des Hundes. Als einziges Arzneimittel zur medikamentellen Behandlung des Hyperadrenokortizismus steht das Präparat Vetoryl® mit dem Wirkstoff Trilostan zur Verfügung, das das humane Chemotherapeutikum o,p´-DDD (Mitotane, [Lysodren®]) abgelöst hat. Der Einsatz von Lysodren® war durch sein zyto- und hepatotoxisches Potential mit hohem Aufwand und Risiko für den Patienten verbunden. Das Trilostan besitzt die Fähigkeit, das Enzym 3ß-Hydroxysteroiddehydrogenase und damit auch die Steroidbiosynthese zu hemmen. Durch den Wegfall der Rückkopplungsbremse kommt es zu einer enormen Erhöhung des ACTH-Spiegels und zur Veränderungen der Nebennierenrinde. Es Besteht der Verdacht, dass eine längere Anwendung von Trilostan zu unbekannten, zusätzlichen klinischen Nebeneffekten führen kann. Die vorliegende Studie wurde daher mit folgender Aufgabenstellung durchgeführt: · Das Ansprechen der Patienten auf Trilostan sowohl zu Beginn als auch zu späteren Zeitpunkten der Therapie, insbesondere bei länger andauernder Anwendung · Einwirkung von Trilostan auf die Nebennierenrinde bzw. Untersuchung der Reaktion der Nebennierenrinde auf die überschießende ACTH-Sekretion anhand der Dosierung im Laufe der Therapie · Ermittlung der am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen des Medikaments bei Langzeittherapie Für die Studie standen 33 Patienten zur Verfügung, deren Serum–Proben in die Endokrinologie der Tierärztlichen Hochschule Hannover eingesandt wurden. Die Hunde bekamen seit mindestens einem Jahr Trilostan verabreicht. Mittels eines Fragebogens an die Tierärzte sowie mittels telefonischer Gespräche wurden alle erforderlichen Daten gesammelt. Die Patienten sprachen generell positiv auf die Therapie mit Trilostan an. PU/PD konnte bei 24 der 25 Hunde mit dieser Symptomatik eliminiert werden. In einem Fall trat PU/PD wiederholt auf und in einem weiteren Fall nach einem Jahr Therapie neu auf. Neun von elf Patienten mit Alopezie ist das Fell nachgewachsen. In einem Fall trat ein Rezidiv auf und bei einem weiteren Fall wurde zu keinem Zeitpunkt eine Verbesserung beobachtet. Einen interessanten Fall stellte der Patient Nr. 25 mit anfangs diagnostizierter Alopezie X dar. Dieser Hund wurde ebenfalls mit Trilostan behandelt und es stellte sich schnell eine Besserung ein, die ca. ein Jahr lang anhielt. Danach kam es zum erneuten Haarausfall. Nach Kastration dieses Patienten kam das Haarkleid wieder in Normzustand ohne weitere Mängel. An diesem Fall zeigt sich, dass bei Hunden mit alleinigem Symptom einer generalisierten Alopezie an Imbalancen der sexuellen Hormone differenzialdiagnostisch zu berücksichtigen ist. Andere Hautveränderungen wie Pyodermien, Calcinosis cutis, Demodikose, Hyperpimentation und dünnes Haarkleid heilten meistens gut ab. Lethargie, Stammfettsucht und Polyphagie konnten ebenfalls gut, zum Teil mit zeitlicher Verzögerung unter Kontrolle gebracht werden. Ein Patient wurde nach 91 Behandlungswochen bei voll ausgeprägtem Bild eines Hyperadrenokortizismus eingeschläfert. Ein Tier wurde aufgrund später aufgetretener neurologischer Probleme euthanasiert. Weitere Gründe für eine Euthanasie waren Mammatumor-Metastasen, kardiales Lungenödem und schlechtes Allgemeinbefinden. Vier behandelte Hunde zeigten Addison-Anzeichen in Form von Erbrechen, Appetitlosigkeit und allgemeiner Schwäche, die aber in keinem Fall zu einer Addison-Krise führten. Bei 12 (36 %) von 33 Patienten wurden in Abwesenheit von klinischen Symptomen, die auf einen Addison hindeuteten, ein– bis mehrmals Kortisolkonzentrationen unterhalb von 10 ng/ml jeweils in der „0–Probe“ und „1h–Probe“ gemessen. Am Anfang der Therapie lagen 27 Tiere in der vom Hersteller empfohlenen Dosierungsgröße. Ein 30 kg schwerer Mischlingshund erhielt 8 mg/kg KGW, bei fünf Hunden lag die Dosierung unter 3 mg/kg KGW. Bei 17 Tieren erfolgte während der Therapie eine Dosisanpassung. Eine Dosisreduzierung wurde bei zehn Hunden meist aufgrund niedriger ACTH–Tests vorgenommen. Eine Dosissteigerung wurde bei lediglich drei Hunden durchgeführt. Bei vier Patienten war eine Dosisanpassung mit sowohl Reduzierung als auch Steigerung der täglichen Medikation notwendig. Insgesamt pendelte sich die Dosierung im Zeitraum von etwa zwei Jahren zwischen 4,0 und 6,0 [mg/kg/Tag]. An dieser Stelle können aufgrund großer Streuung der Ergebnisse und zugleich geringer Patientenzahlen lediglich Tendenzen aufgezeigt werden. Durch die Einführung und Berechnung einer neuen Größe – der spezifischen Kortisolkonzentration (SKK) – wurde versucht, eine Tendenz bei dem Einfluss der Dosierung auf die Kortisolwerte unabhängig vom Hund und dessen Gewicht zu erhalten; diese Größe kann man als Intensität der Medikamentswirkung betrachten. Aufgrund der schlechten Datenlage (große Streuung und geringe Tierzahlen) konnten auf diesen Weg keine Hinweise auf eine aktive Veränderung des Nebennierengewebes gefunden werden. Für eine sichere und eindeutige Aussage solcher Werte müsste jedoch größere Anzahl an Hunden untersucht werden, gekoppelt mit anschließender histologischer Untersuchung. Die Analyse der Kortisolkonzentrationen bei den durchgeführten ACTH-Tests in verschiedenen Dosisgruppen und deren Abhängigkeit von der Therapiedauer ergab keine direkten und eindeutigen Zusammenhänge. Nebenwirkungen und Wechselwirkungen des Trilostan mit anderen Medikamenten konnten nicht beobachtet werden.