Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover (TiHo)

Überprüfung der analgetischen Potenz verschiedener Dosierungen von Butorphanol und Buprenorphin nach intravenöser Applikation beim Hund anhand eines thermischen und mechanischen Schmerztests

Rollmann, Anne

The aim of this study was to evaluate the antinociceptive effects and duration of analgesia of three dosages of buprenorphine and butorphanol using thermal and mechanical threshold devices for nociceptive stimulation. Using two different qualities of nociceptive stimulation (thermal and mechanical) it should be possible to assess the pain threshold and the effectuated antinociception after drug administration.   The thermal stimulation was provided by a probe containing a heater element and a temperature sensor, which measured the skin’s temperature. A modified blood pressure cuff provided a continuous contact between the probe and the skin. The probe and the cuff were held in place on the dog’s shaved lateral thorax by an elastic band. The assembly was connected to a control unit by a ribbon cable, which showed the temperature of the sensor. Pressing the heating button activated the probe heater. Most common reactions of the dogs were a skin flitch and a head turn to the probe site. When a dog was showing a nocifensive reaction, the heating process was stopped immediately. The skin and threshold temperature were recorded. There was an automatic cut-off at 55°C to avoid skin burnings.   For the mechanical threshold testing system a rolling diaphragm actuator with three round-ended pins was secured to the dog’s forelimb with a cotton cuff- proximal the carpal joint on the dorso-lateral side of the leg. The end of the actuator was attached to the control module with a manometer line. Pressure within the actuator was increased by manual inflation using a special syringe, as the three pins were pressed against the skin. The most common reaction of the dogs was a leg shake. Whenever a nocifensive reaction was observed the bladder pressure was recorded and simultaneously the pressure in the bladder was released. In order to prevent tissue damage a safety stimulus cut-off was set at 20 Newton.   For the tests six beagles of similar age and body weight were conducted. Both tests were carried out at the same measuring times. After baseline threshold recording either buprenorphine (Bpr 2: 0,01 mg/kg; Bpr 4: 0,04 mg/kg; Bpr 6: 0,06 mg/kg), butorphanol (But 2: 0,2 m/kg; But 4: 0,4 mg/kg; But 6: 0,6 mg/kg) or placebo was administered i.v. in a randomized and blinded order. The measurements were taken every 30 minutes until 12 hours after administration. To evaluate possible sedative effects of the two opioids, the level of sedation was scored at each measuring time. The Data were analyzed by using a nonparametric variance analysis by Friedman with multiple measurements (p≤ 0,05). In order to enable the comparison of threshold and drug plasma level the pharmacokinetic analyses of the plasma concentration of buprenorphine and butorphanol were carried out.   Using the thermal testing device the maximun power of analgesia was achieved when the lowest dosage of buprenorphine and butorphanol was administered. The highest dosage of each opioid showed no constant analgetic effect. Regarding the duration of analgesia, in contrast to butorphanol, buprenorphine showed a dose-related response up to a dosage of 0,04 mg/kg. In comparison to the placebo group, groups But 2 (butorphanol 0,2 mg/kg) and But 4 (butorphanol 0,4 mg/kg) each showed a significant difference in Delta T for 240 minutes (4h).   Also using the mechanical testing device the maximun power of analgesia was achieved when administering the lowest dosage of the opioids. In contrast to the thermal test the highest dosage of each opioid showed a constant analgetic effect. The duration of analgesia extended up to the highest dosage of 0,06 mg/kg buprenorphine (5 hours) and 0,6 mg/kg butorphanol (4hours).   Regardless of the drug administered (butorphanol or buprenorphine) there was one beagle in which the analgetic effect in both tests was considerably lower than in other dogs of the same group, although all dogs had comparable plasma concentrations of the drugs.   After buprenorphine injection the thermal and mechanical testing devices showed very different results. It was very conspicuous, that the thermal testing device did not show constant analgetic effects with the highest dosage, although the mechanical test showed an extended duration of analgesia up to the highest dosage. Applying a dosage of 0,04 mg/kg the duration of analgesia was noticeably longer using the thermal test compared to the mechanical test. The maximum determined duration of analgesia of 6,5 h after an injection of 0,04 mg/kg buprenorphine could not be achieved using the mechanical test even administered the highest dosage (5h).   As to the duration of analgesia after buprenorphine application, the results were very different in both testing devices. With the data collected in this study no definite answer could be given whether there was a ceiling-effect using the highest dosage of 0,06 mg/kg. On the basis of our results we are not able to give reliable recommendations concerning dosage and dosing intervall of buprenorphine. In general it seems to be advisable to increase the dosage of buprenorphine up to 0,04 mg/kg, because only then a duration of analgesia of 3 hours for the mechanical test and 6,5 hours for the thermal test could be detected. In order to verify these results further studies are needed in which optimized mechanical testing devices are used.   In contrast to buprenorphine the mechanical and thermal testing devices offered similar findings after the application of butorphanol. Based on these results, we recommend a dosage of 0,4 mg/kg of butorphanol administered i.v. with an expected duration of analgesia of three to four hours.   In further studies the effect of cumulation on duration and potency of analgesia after repeated administeration should be investigated.

Das Ziel dieser Studie war die Überprüfung der analgetische Potenz und Wirkungsdauer von Buprenorphin und Butorphanol in drei Dosierungsstufen anhand eines mechanischen und thermischen Schmerztests, um eine genaue Dosierungsempfehlung geben zu können. Durch die Verwendung zweier unterschiedlicher Reizqualitäten (thermisch und mechanisch) sollte eine möglichst präzise Einschätzung der Schmerzschwelle und der durch Medikamentengabe erzielten Antinozizeption ermöglicht werden.   Der thermische Stimulus wurde durch eine Prüfsonde erzeugt. Diese beinhaltete sowohl das Heizelement, als auch einen Temperatursensor, der die aktuelle Hauttemperatur maß. Eine als Druckkammer umfunktionierte Blutdruckmanschette stellte das sichere Anliegen der Prüfsonde auf der Haut sicher. Mit einem elastischen Band wurden die Manschette und die Prüfsonde an der seitlichen, rasierten Thoraxwand fixiert. Diese Sonde war über ein Kabel mit der Steuereinheit verbunden, über die die Temperatur der Sonde abgelesen werden konnte. Durch Drücken des Heizknopfes begann das Heizelement der Prüfsonde sich zu erhitzen. Die Hunde reagierten am häufigsten mit einem Hautzucken, gefolgt von einem Umdrehen zur Sonde. Sobald der Hund eine nozifensive Reaktion zeigte, wurde die Erwärmung der Sonde gestoppt. Notiert wurden jeweils die Haut- und Reaktionstemperatur. Um Verbrennungen der Tiere zu verhindern, gab es einen Sicherheitsstopp bei einer Temperatur von 55°C.   Im mechanischen Schmerzmodell wurde ein Druckzylinder mit drei Metallpins proximal des Karpalgelenkes auf der dorso-lateralen Seite der Gliedmaße mit Hilfemithilfe von Baumwoll-Manschetten angebracht. Das Ende des Zylinders war über einen Luftschlauch mit dem Steuergerät verbunden. Durch Drücken einer speziellen Spritze wurde manuell Druck aufgebaut und an den Zylinder übertragen. Die drei Metallpins wurden somit gegen die Haut gedrückt, bis der Hund reagierte. Die häufigste Reaktion auf den mechanischen Reiz war ein Anheben oder Schütteln der Gliedmaße. Sobald der Hund reagierte, wurde die Druckapplikation gestoppt und der Reaktionsdruck an der Steuereinheit abgelesen und notiert. Um Gewebeschäden zu vermeiden, gab es einen Sicherheitsstopp bei 20 Newton.   Die Tests erfolgten an sechs Beaglen mit vergleichbarem Alter und Körpergewicht. Beide Schmerztests wurden zu den gleichen Messzeitpunkten in einer randomisierten Reihenfolge durchgeführt. Es erfolgten zunächst drei Messungen vor der Wirkstoffapplikation, die zu einem Nullwert gemittelt wurden. Dann wurden Buprenorphin (Bpr 2: 0,02 mg/kg; Bpr 4: 0,04 mg/kg; Bpr 6: 0,06 mg/kg), Butorphanol (But 2: 0,2 mg/kg; But 4: 0,4 mg/kg; But 6: 0,6 mg/kg) oder Plazebo intravenös verabreicht und es erfolgten weitere Messungen im Abstand von 30 Minuten bis 12 Stunden nach der Applikation. Um mögliche Auswirkungen sedativer Effekte beider Opiate evaluieren zu können, wurde zu jedem Messzeitpunkt auch der Sedationsgrad ermittelt. Die Daten wurden mit der nicht-parametrischen Varianzanalyse nach Friedman mit multiplen Vergleichen mit vergleichsbezogenem α, bei einem Signifikanzniveau von p≤ 0,05, analysiert. Darüber hinaus wurden von beiden Opioiden jeweils in der mittleren Dosierungstufe die Plasmakonzentrationen bestimmt und ausgewertet. Dadurch konnte der jeweiligen Schmerzschwelle auch eine Plasmakonzentration zugeordnet werden.   Nach Applikation von Buprenorphin und Butorphanol wurde mit dem thermischen Schmerztest die maximale Stärke der Analgesie bereits nach der jeweils niedrigsten Dosis erreicht. In den jeweils höchsten Dosierungsstufen konnte dagegen für beide Opioide keine durchgehend gesicherte Analgesie detektiert werden. Während für Buprenorphin eine dosisabhängige Reizantwort in Bezug auf die Dauer der Analgesie bis zur mittleren Dosierung von 0,04 mg/kg nachweisbar war, bestätigte sich dies für Butorphanol nicht. Hier zeigten die Delta T-Werte der Gruppen But 2 (0,2 mg/kg) und But 4 (0,4 mg/kg) jeweils über eine Dauer von 240 min (4h) signifikante Reizwertunterschiede zur Plazebogruppe.   Auch beim mechanischen Schmerztest zeigten beide Opioide bereits nach der niedrigsten Dosis den maximalen analgetischen Effekt. Hier konnte jedoch im Gegensatz zum thermischen Schmerztest auch mit der jeweils höchsten Dosierungsstufe eine gesicherte Analgesie nachgewiesen werden. Die Analgesiedauer zeigte sogar bei beiden Opioiden bis zur höchsten Dosierungsstufe von 0,06 mg/kg Buprenorphin (5 h) bzw. 0,6 mg/kg Butorphanol (4h) eine Steigerung.   Auffällig war, dass sowohl nach Buprenorphin als auch nach Butorphanol jeweils ein Beagle in beiden Schmerztests eine geringere analgetischen Wirkung zeigte im Vergleich zu den anderen Hunden der Gruppe, obwohl sich die jeweiligen Plasmaspiegel nicht nennenswert von denen der anderen Hunde unterschieden.   Nach Buprenorphingabe zeigten sich deutliche Unterschiede zwischen den beiden Schmerztests. Besonders auffällig war, dass das thermische Testsystem in der höchsten Dosierungsstufe bereits keine durchgehend gesicherte analgetische Wirkung mehr detektieren konnte, während mittels mechanischen Systems bis zur höchsten Dosierungsstufe eine gesicherte Analgesie nachweisbar war und darüber hinaus es sogar über alle drei Dosierungsstufen zu einer Verlängerung der analgetischen Wirkung kam. Allerdings detektierte der thermische Test bis zur mittleren Dosierung von 0,04 mg/kg Buprenorphin eine deutlich längere Wirkung als der mechanische. Die mittels thermischen Tests ermittelte maximale Analgesiedauer von 6,5h nach 0,04 mg/kg Buprenorphin wurde im mechanischen Test nicht einmal nach der höchsten Dosierung erreicht. Hier lag die maximale detektierte Analgesiedauer bei nur 5h, nach 0,04 mg/kg sogar nur bei 3 h.   Die Ergebnisse der vorliegenden Untersuchung zu Buprenorphin unterscheiden sich insbesondere in Bezug auf die mit den beiden Schmerztests detektierte Wirkungslänge sehr stark. Auch kann die Frage, ob es sich bei der höchsten Dosierungsstufe von 0,06 mg/kg bereits um einen Ceiling-Effekt handelt, nicht eindeutig beantwortet werden. Daher können mit den Ergebnissen dieser Untersuchung leider keine eindeutigen Empfehlungen zur Dosierung bzw. zum Dosierungsintervall von Buprenorphin gegeben werden. In jedem Fall scheint jedoch die Anhebung der Dosis auf 0,04 mg/kg ratsam, da sich erst mit dieser Dosierung eine Wirkungslänge von mindestens 3 Stunden im mechanischen bzw. von 6,5 h im thermischen Test detektieren ließ. Durch weitere Untersuchungen mit einem optimierten mechanischen Schmerztest sollten diese Ergebnisse noch einmal verifiziert werden.   Bei der Untersuchung von Butorphanol ergaben der thermische und mechanische Schmerztest dagegen annähernd vergleichbare Resultate, so dass aufgrund der vorliegenden Ergebnisse eine Dosierung von 0,4 mg/kg mit einer Wirkungsdauer von 3 bis 4 Stunden empfohlen werden kann. In weiterführenden Studien sollte der Effekt der Kumulation auf die Dauer und Stärke der Analgesie nach wiederholter Verabreichung untersucht werden.

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Rollmann, Anne: Überprüfung der analgetischen Potenz verschiedener Dosierungen von Butorphanol und Buprenorphin nach intravenöser Applikation beim Hund anhand eines thermischen und mechanischen Schmerztests. Hannover 2011. Tierärztliche Hochschule.

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