Clarithromycin und Rifampicin Distribution und pulmonale Penetration nach kurzzeitiger Gabe beim Fohlen

Die kombinierte Gabe von Rifampicin mit einem Makrolidantibiotikum wie z. B. Clarithromycin ist entscheidend für eine effektive Bekämpfung einer Rhodococcus equi-Pneumonie (R. equi-Pneumonie) beim Fohlen. Nur wenn beide Antibiotika am Ort der Infektion, dem Lungengewebe, eine ausreichend hohe Konzentration erreichen, kann dieser intrazelluläre Erreger erfolgreich abgetötet werden. Rifampicin ist bekannt für seine Interaktionen mit koadministrierten Arzneimitteln. Somit besteht auch bei der Kombinationstherapie mit Clarithromycin die Gefahr, dass das Makrolid die erforderliche In-vitro-Minimale-Hemmkonzentration (MHK90) nicht erreicht. Um mehr über die Verteilung und die pulmonale Penetration von Clarithromycin und Rifampicin und dessen Interaktionen zu erfahren, wurde diese vorliegende offene randomisierte dreiarmige Cross-Over-Studie durchgeführt. Clarithromycin (7,5 mg/kg, b. i. d) bzw. Rifampicin (10 mg/kg, b. i. d) bzw. die entsprechende Kombination beider Antibiotika wurden fünfmal oral an neun Fohlen verabreicht. Die Konzentrationen von Clarithromycin, Rifampicin und deren aktiver Metabolite,        14-OH-Clarithromycin und 25-O-Desacetylrifampicin, wurde im Plasma, in der Pulmonary Epithelial Lining Fluid (PELF) und in den Bronchoalveolären Lavage Zellen (BALC) mit Hilfe einer hochspezifischen validierten LC/MS-MS-Methode bestimmt. Clarithromycin akkumulierte nach seiner alleinigen Applikation in den BALC und der PELF. 12 Stunden nach der letzten Gabe war die intrazelluläre Konzentration in der Lunge (CBALC) mit 116 ± 137 µg/ml im Mittel 650fach höher als die zur selben Zeit im Plasma gemessene Konzentration (CPlasma12h, 207 ± 227 ng/ml). Die Konzentration in der PELF (CPELF, 9,95 ± 19,9 µg/ml) übertraf die Plasmakonzentration nahezu 33fach. Auch 14-OH-Clarithromycin akkumulierte in den Lungenkompartimenten, jedoch in einem geringeren Ausmaß (CBALC ca. 40fach und CPELF ca. 2,5fach höher als CPlasma12h). Für die Akkumulation von Clarithromycin (und seines Metaboliten) können sowohl Uptake-Transportproteine der organic anion transporting polypeptide (OATP) Familie als auch Efflux-Transportproteine wie ABCB1 (P-Glykoprotein, P-gp) an den pulmonalen epithelialen Grenzflächen (Bronchial- und Alveolarepithel, Makrophagenmembran) verantwortlich sein. Die Ergebnisse dieser Studie lassen vermuten, dass Rifampicin bei der kombinierten Gabe keinen Einfluss auf diese pulmonalen Transportproteine hat. Vielmehr deuten sie darauf hin, dass Interaktionen von Rifampicin mit intestinalen Uptake- und/oder Efflux-Transportproteinen ursächlich für die verminderte Bioverfügbarkeit von Clarithromycin sind. Darauf lassen die nach der Kombinationstherapie mit Rifampicin im gleichen Ausmaß verringerten Konzentration von Clarithromycin sowohl im Plasma als auch in den BALC schließen (um jeweils 75 %; PELF um 60 %). Zusätzlich scheint die Induktion von arzneimittelmetabolisierenden Enzymen wie CYP3A4 bereits nach dieser kurzen Rifampicingabe zu der verminderten Clarithromycinkonzentration beizutragen. Diese Hypothese wird durch die, im Gegensatz zu Clarithromycin, nicht signifikant verringerte Gesamtkonzentration von 14-OH-Clarithromycin (CPlasma12h + CPELF + CBALC) nach der Kombinationstherapie im Vergleich zur Monotherapie unterstützt (Clarithromycin nach Kombinationstherapie: Verringerung um ca. 75 % im Vergleich zur Monotherapie, p=0,012). Rifampicin und sein Hauptmetabolit konnten erstmalig in den Lungenkompartimenten von Fohlen nachgewiesen werden. Im Gegensatz zu Clarithromycin betrug die Konzentration von Rifampicin in den BALC 12 Stunden nach seiner letzten alleinigen Gabe (CBALC, 4,91 ± 1,04 µg/ml) nur die Hälfte der Plasmakonzentration zum selben Zeitpunkt (CPlasma12h, 10,8 ± 3,65 µg/ml). Die Konzentration in der PELF (CPELF, 8,49 ± 4,09 µg/ml) lag ebenfalls unterhalb der Plasmakonzentration. Die Konzentrationen von Rifampicin blieben nach der Kombinationstherapie mit Clarithromycin unverändert. Clarithromycin und Rifampicin übertrafen in allen Fohlen nach der Kombinationstherapie sowohl in den BALC als auch in der PELF die erforderliche    In-vitro-MHK90 für R. equi (0,12 µg/ml bzw. 0,50 µg/ml (CARLSON et al. 2010)). Die Unterschreitung der MHK90 von Clarithromycin im Plasma nach der kombinierten Gabe mit Rifampicin ist für die Bekämpfung eines intrazellulären Erregers wie R. equi bedeutungslos. Somit ist die in dieser Studie verwendete handelsübliche Dosierung schon in der Anfangsphase einer kombinierten Gabe erfolgreich bei der effektiven Abtötung dieses Erregers. Allerdings ist hervorzuheben, dass eine kombinierte Gabe mit Rifampicin die Clarithromycinkonzentration drastisch verringert. Die Ursache für diese Interaktionen kann bis heute nicht vollständig geklärt werden. Weiterführende Untersuchungen sollten durchgeführt werden, um zu klären, auf welchem Wege die Konzentration von Clarithromycin bei einer kombinierten Gabe mit Rifampicin vermindert wird und welche Transportproteine hierbei eine Rolle spielen. Desweiteren sollte geprüft werden, ob die Konzentrationen von Rifampicin in den Lungenkompartimenten im Verlaufe einer Kombinationstherapie unterhalb der erforderlichen Minimalen Hemmkonzentration für R. equi sinkt. Das Wissen um diese Wechselwirkungen ist für eine Optimierung der Therapie und eine erfolgreiche Bekämpfung von R. equi von entscheidender Bedeutung.