Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover (TiHo)

Clarithromycin und Rifampicin Distribution und pulmonale Penetration nach kurzzeitiger Gabe beim Fohlen

Eggers, Karen

The combined application of Rifampicin and a macrolide as Clarithromycin is a determining factor for the effective treatment of a Rhodococcus equi pneumonia (R. equi pneumonia) in foals. This intracellular pathogen can only be killed successfully if both antibiotics are at a sufficiently high concentration at the site of infection, the lung. Rifampicin is known to interact with other drugs. Therefore, there is a risk that Clarithromycin does not reach the minimum inhibitory concentration at which 90 % of R. equi isolates are inhibited (MIC90) during its co medication with Rifampicin. This open randomized three-armed cross-over study has been done to learn more about the distribution and the pulmonary penetration of Clarithromycin and Rifampicin. Nine foals were administered orally either Clarithromycin (7.5 mg/kg, b. i. d) or Rifampicin (10 mg/kg, b. i. d) or a combination of both drugs for five times. A validated LC/MS-MS method was used to measure the concentrations of Clarithromycin, Rifampicin and their main metabolites, 14-OH-Clarithromycin and 25-O-Desacetylrifampicin, in plasma, pulmonary epithelial lining fluid (PELF) and bronchoalveolar lavage cells (BALC). Clarithromycin accumulated in BALC and PELF after its monotherapy. The intracellular lung concentration 12 h after the last administration (CBALC, 116 ± 137 µg/ml) reached more than 650-fold higher than the plasma concentration (CPlasma12h, 207 ± 227 ng/ml). The concentration in PELF (CPELF) exceeded the plasma concentration 33-fold. 14-OH-Clarithromycin showed a similar distribution even though to a lesser extent (BALC about 40-fold higher, PELF about 2.5-fold higher than plasma concentration). Both uptake transporters of the organic anion transporting polypeptide (OATP) family and efflux transporters as ABCB1 (P-glycoprotein, P-gp) located at pulmonary epithelial surfaces (bronchial epithelial cells, alveolar epithelial cells, alveolar macrophages) can account for the accumulation of Clarithromycin (and its metabolite). The survey results point to the fact that Rifampicin does not have any effect on these pulmonary transporters. There is evidence to suggest that interactions of Rifampicin with intestinal uptake and/or efflux transporters may have caused this lowered bioavailability of Clarithromycin instead. This is indicated by the fact that the Clarithromycin concentration is lowered to the same extent after the combined application with Rifampicin both in plasma and BALC (both about 75 % lower, PELF about 60 % lower). Furthermore the short-term application of Rifampicin may as well have inducted drug metabolizing enzymes such as CYP3A4 already and contributed to the decreased concentrations of Clarithromycin. This hypothesis is supported by the fact that the entire concentration of 14-OH-Clarithromycin (CPlasma12h + CPELF + CBALC) was not significantly lowered after combined application with Rifampicin compared to monotherapy contrary to Clarithromycin (concentration of Clarithromycin after combined application with Rifampicin: about 75 % lower than after monotherapy, p=0,012). For the first time Rifampicin and its main metabolite were detected in lung compartments of foals. Compared with Clarithromycin the concentration of Rifampicin in BALC 12 h after its last sole application (CBALC, 4.91 ± 1.04 µg/ml) only amounted half the plasma concentration (CPlasma12h, 10.8 ± 3.65 µg/ml). Concentration in PELF (CPELF, 8.49 ± 4.09 µg/ml) was below plasma as well. These concentrations of Rifampicin did not make any difference in the presence of Clarithromycin. After their combined application both Clarithromycin and Rifampicin exceeded the in vitro MIC90 for R. equi (0.12 µg/ml and 0.50 µg/ml, respectively (CARLSON et al. 2010)) in BALC as well as in PELF. Because R. equi is an intracellular pathogen the concentration of Clarithromycin lower than this MIC90 in plasma after the combined application with Rifampicin is meaningless. According to these results the usual dosage of Clarithromycin and Rifampicin as used in this study are sufficient to kill R. equi effectively already at the beginning of a combined therapy. Indeed the fact must be emphasized that the Clarithromycin concentration is lowered dramatically when combined with Rifampicin. Up to that point the cause for these interactions has not been established. Future research is required to elucidate the mechanism which decreases the Clarithromycin concentration during co medication with Rifampicin and which transporters are involved. Furthermore it should be verified if the concentration of Rifampicin in the lung decreases below the minimal inhibitory concentration of R. equi during long-term treatment. The knowledge of these interactions is crucial to optimize the therapy as well as to fight R. equi successfully.

Die kombinierte Gabe von Rifampicin mit einem Makrolidantibiotikum wie z. B. Clarithromycin ist entscheidend für eine effektive Bekämpfung einer Rhodococcus equi-Pneumonie (R. equi-Pneumonie) beim Fohlen. Nur wenn beide Antibiotika am Ort der Infektion, dem Lungengewebe, eine ausreichend hohe Konzentration erreichen, kann dieser intrazelluläre Erreger erfolgreich abgetötet werden. Rifampicin ist bekannt für seine Interaktionen mit koadministrierten Arzneimitteln. Somit besteht auch bei der Kombinationstherapie mit Clarithromycin die Gefahr, dass das Makrolid die erforderliche In-vitro-Minimale-Hemmkonzentration (MHK90) nicht erreicht. Um mehr über die Verteilung und die pulmonale Penetration von Clarithromycin und Rifampicin und dessen Interaktionen zu erfahren, wurde diese vorliegende offene randomisierte dreiarmige Cross-Over-Studie durchgeführt. Clarithromycin (7,5 mg/kg, b. i. d) bzw. Rifampicin (10 mg/kg, b. i. d) bzw. die entsprechende Kombination beider Antibiotika wurden fünfmal oral an neun Fohlen verabreicht. Die Konzentrationen von Clarithromycin, Rifampicin und deren aktiver Metabolite,        14-OH-Clarithromycin und 25-O-Desacetylrifampicin, wurde im Plasma, in der Pulmonary Epithelial Lining Fluid (PELF) und in den Bronchoalveolären Lavage Zellen (BALC) mit Hilfe einer hochspezifischen validierten LC/MS-MS-Methode bestimmt. Clarithromycin akkumulierte nach seiner alleinigen Applikation in den BALC und der PELF. 12 Stunden nach der letzten Gabe war die intrazelluläre Konzentration in der Lunge (CBALC) mit 116 ± 137 µg/ml im Mittel 650fach höher als die zur selben Zeit im Plasma gemessene Konzentration (CPlasma12h, 207 ± 227 ng/ml). Die Konzentration in der PELF (CPELF, 9,95 ± 19,9 µg/ml) übertraf die Plasmakonzentration nahezu 33fach. Auch 14-OH-Clarithromycin akkumulierte in den Lungenkompartimenten, jedoch in einem geringeren Ausmaß (CBALC ca. 40fach und CPELF ca. 2,5fach höher als CPlasma12h). Für die Akkumulation von Clarithromycin (und seines Metaboliten) können sowohl Uptake-Transportproteine der organic anion transporting polypeptide (OATP) Familie als auch Efflux-Transportproteine wie ABCB1 (P-Glykoprotein, P-gp) an den pulmonalen epithelialen Grenzflächen (Bronchial- und Alveolarepithel, Makrophagenmembran) verantwortlich sein. Die Ergebnisse dieser Studie lassen vermuten, dass Rifampicin bei der kombinierten Gabe keinen Einfluss auf diese pulmonalen Transportproteine hat. Vielmehr deuten sie darauf hin, dass Interaktionen von Rifampicin mit intestinalen Uptake- und/oder Efflux-Transportproteinen ursächlich für die verminderte Bioverfügbarkeit von Clarithromycin sind. Darauf lassen die nach der Kombinationstherapie mit Rifampicin im gleichen Ausmaß verringerten Konzentration von Clarithromycin sowohl im Plasma als auch in den BALC schließen (um jeweils 75 %; PELF um 60 %). Zusätzlich scheint die Induktion von arzneimittelmetabolisierenden Enzymen wie CYP3A4 bereits nach dieser kurzen Rifampicingabe zu der verminderten Clarithromycinkonzentration beizutragen. Diese Hypothese wird durch die, im Gegensatz zu Clarithromycin, nicht signifikant verringerte Gesamtkonzentration von 14-OH-Clarithromycin (CPlasma12h + CPELF + CBALC) nach der Kombinationstherapie im Vergleich zur Monotherapie unterstützt (Clarithromycin nach Kombinationstherapie: Verringerung um ca. 75 % im Vergleich zur Monotherapie, p=0,012). Rifampicin und sein Hauptmetabolit konnten erstmalig in den Lungenkompartimenten von Fohlen nachgewiesen werden. Im Gegensatz zu Clarithromycin betrug die Konzentration von Rifampicin in den BALC 12 Stunden nach seiner letzten alleinigen Gabe (CBALC, 4,91 ± 1,04 µg/ml) nur die Hälfte der Plasmakonzentration zum selben Zeitpunkt (CPlasma12h, 10,8 ± 3,65 µg/ml). Die Konzentration in der PELF (CPELF, 8,49 ± 4,09 µg/ml) lag ebenfalls unterhalb der Plasmakonzentration. Die Konzentrationen von Rifampicin blieben nach der Kombinationstherapie mit Clarithromycin unverändert. Clarithromycin und Rifampicin übertrafen in allen Fohlen nach der Kombinationstherapie sowohl in den BALC als auch in der PELF die erforderliche    In-vitro-MHK90 für R. equi (0,12 µg/ml bzw. 0,50 µg/ml (CARLSON et al. 2010)). Die Unterschreitung der MHK90 von Clarithromycin im Plasma nach der kombinierten Gabe mit Rifampicin ist für die Bekämpfung eines intrazellulären Erregers wie R. equi bedeutungslos. Somit ist die in dieser Studie verwendete handelsübliche Dosierung schon in der Anfangsphase einer kombinierten Gabe erfolgreich bei der effektiven Abtötung dieses Erregers. Allerdings ist hervorzuheben, dass eine kombinierte Gabe mit Rifampicin die Clarithromycinkonzentration drastisch verringert. Die Ursache für diese Interaktionen kann bis heute nicht vollständig geklärt werden. Weiterführende Untersuchungen sollten durchgeführt werden, um zu klären, auf welchem Wege die Konzentration von Clarithromycin bei einer kombinierten Gabe mit Rifampicin vermindert wird und welche Transportproteine hierbei eine Rolle spielen. Desweiteren sollte geprüft werden, ob die Konzentrationen von Rifampicin in den Lungenkompartimenten im Verlaufe einer Kombinationstherapie unterhalb der erforderlichen Minimalen Hemmkonzentration für R. equi sinkt. Das Wissen um diese Wechselwirkungen ist für eine Optimierung der Therapie und eine erfolgreiche Bekämpfung von R. equi von entscheidender Bedeutung.

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Eggers, Karen: Clarithromycin und Rifampicin Distribution und pulmonale Penetration nach kurzzeitiger Gabe beim Fohlen. Hannover 2011. Tierärztliche Hochschule.

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