Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover (TiHo)

Effects of dexmedetomidine and xylazine on cardiopulmonary function, recovery quality and duration and pharmacokinetics during total intravenous anaesthesia in horses

Müller, Christina Maria

The aim of the study was to evaluate the influence of the two α2-adrenoceptor agonists dexmedetomidine and xylazine on cardiopulmonary function, recovery quality and duration and pharmacokinetics during total intravenous anaesthesia. Eight adult experimental horses weighing 525 ± 54 kg bwt and aged 13.5 ± 6.8 years were included in this study. The study was carried out as a prospective, randomized experimental cross-over trial. Each horse was sedated (part one of the study) and anaesthetized (second part of the study) three times with at least four weeks between sedation or rather anaesthetic episodes. During pretrial, equisedative doses of xylazine and dexmedetomidine for constant rate infusion were determined by nose to ground distance and thermal stimulation. Anaesthesia was maintained for two hours. After acepromazine (0.03 µg/kg bwt, IM), xylazine (0.5 mg/kg bwt,IV) or dexmedetomidine (3.5 µg/kg bwt,IV) anaesthesia was induced with ketamine (2.5 mg/kg bwt,IV) and midazolam (0.05 mg/kg bwt,IV). The TIVA was maintained with xylazine (1 mg/kg bwt/h) [XKM] or dexmedetomidine (5 µg/kg bwt/h) [DKM1] or dexmedetomidine (7 µg/kg bwt/h) [DKM2], midazolam (0.1 mg/kg bwt/h) and ketamine (3 mg/kg bwt/h). Ketamine was increased in response to electrical nociceptive stimulation performed every 30 minutes (GRASS-S48-Stimulator). Arterial blood gases, HR, MAP and CI [LiDCOplus-monitor] were measured before treatment (baseline), after sedation, and during anaesthesia. Twenty minutes after the end of TIVA, flumazenil (0.01 mg/kg bwt,IV) was administered. Recovery quality and duration were assessed. Blood samples for kinetic analyses were collected from jugular vein in all groups before and two minutes after sedation as well as 5, 20, 50, 85, 120, 135, 150, 165, 180, 210, 240, 270, 300 and 1440 minutes after CRI was started to determine concentrations of dexmedetomidine, xylazine, ketamine and midazolam. Plasma drug concentrations were determined by high-performance liquid chromatography. The statistical analysis was performed by two-way analysis with repeated measurements (p < 0.05). Dexmedetomidine (3.5 µg/kg bwt,IV [bolus] and 7 µg/kg bwt/h [CRI]) was equisedative to xylazine (0.5 mg/kg bwt,IV [bolus] and 1 mg/kg bwt/h [CRI]) concerning nose to ground distance and thermal stimulation. During TIVA MAP was not significantly different from baseline and HR decreased significantly form baseline in all three groups. With XKM CI was not different from baseline at all time points, but had a trend to increase continuously reaching higher values than baseline (88.3 ± 39.2 ml/kg bwt) at 120 min (114.9 ± 30.0 ml/kg bwt) [p=0.68]. Cardiac index decreased significantly after sedation in all groups and remained low with DKM2 during the first hour of TIVA (61.0 ± 17.7 ml/kg bwt and 64.4 ± 15.6 ml/kg bwt). During TIVA CI was significantly higher with XKM than with DKM2. Mean doses of 3.7 mg/kg bwt/h (XKM and DKM2) and 3.6 mg/kg bwt/h ketamine (DKM1) were required. Recovery quality was good to excellent with a mean duration of 37.1 ± 16.1, 31.1 ± 8.9 and 45.5 ± 20.9 min with XKM, DKM1 and DKM2, respectively, resulting in a significant difference between DKM1 and DKM2. Peak plasma concentrations (Cmax) were 1.92 ± 1.41 µg/ml (XKM) and 1.87 ± 1.41 µg/ml (DKM2) for ketamine, 1.28 ± 0.59 µg/ml for xylazine, 4.5 ± 2.45 ng/ml for dexmedetomidine and 0.32 ± 0.21 µg/ml (XKM) and 0.58 ± 0.32 µg/ml (DKM2) for midazolam, respectively. The corresponding values for elimination half-time (t1/2) were 37 ± 12 (XKM) and 23 ± 2 min (DKM2) for ketamine, 64 ± 13 min for xylazine, 46 ± 7 min for dexmedetomidine and 45 ± 11 (XKM) and 32 ± 3 min (DKM2) for midazolam, respectively. The plasma concentration of ketamine and midazolam showed greater intra- and inter-individual variability than xylazine and dexmedetomidine. None of the drugs reached a steady state. The correlation between infusion rate of ketamine and its plasma concentration during anaesthesia was low (r = 0.37). In conclusion, all three drug combinations can be used to maintain anaesthesia for two hours with good to excellent recovery. Horses in group DKM2 are more cardiopulmonary depressed. The characteristics of elimination support the clinically observed shorter duration of recovery with XKM. Therefore, the use of dexmedetomidine has no advantage over the use of xylazine. To achieve an adequate anaesthetic depth, the starting dose of ketamine should be elevated to 4 mg/kg bwt/h. Further investigations under surgical conditions are necessary.

Ziel dieser Arbeit war es, den Einfluss der beiden α2-Adrenoceptor Agonisten Dexmedetomidin und Xylazin auf die Herz- und Lungenfunktion, Aufstehqualität und –dauer sowie die Pharmakokinetik während einer Injektionsanästhesie zu untersuchen. Die Untersuchungen wurden an acht Versuchspferden mit einem Körpergewicht von 525 ± 54 kg KGW und einem Alter von 13,5 ± 6,8 Jahren durchgeführt. Die Untersuchungen erfolgten nach einer prospektiven, randomisierten experimentellen “cross-over” Verteilung. Jedes Pferd wurde mit einem Abstand von mindestens vier Wochen sediert (Vorversuch) und anästhesiert (Hauptversuch). Während des Vorversuches wurde die äquipotente Dosierung von Xylazin und Dexmedetomidin für eine Dauertropfinfusion mittels des Abstandes der Nase zum Boden sowie mittels Thermostimulation bestimmt. Nach einer Narkoseprämedikation mit Acepromazin (0,03 µg/kg KGW, IM), Xylazine (0,5 mg/kg KGW, IV) oder Dexmedetomidin (3,5 µg/kg KGW, IV) erfolgte die Narkoseeinleitung mit Ketamin (2,5 mg/kg KGW, IV) und Midazolam (0,05 mg/kg KGW, IV). Die Narkoseerhaltung erfolgte durch eine konstante Applikation aus Xylazin (1 mg/kg KGW/h) [XKM] oder Dexmedetomidin (5 µg/kg KGW/h [DKM1] or 7 µg/kg KGW/h[DKM2]), Midazolam (0,1 mg/kg KGW/h) und Ketamin (3 mg/kg KGW/h). Die Anästhesie wurde über zwei Stunden aufrechterhalten. Die Ketamindosis wurde bei positiver Reaktion auf eine elektrische nozizeptive Stimulation, die alle 30 Minuten erfolgte, erhöht (GRASS-S48-Stimulator). Mittlerer arterieller Blutdruck, arterielle Blutgase, Herz-, Atemfrequenz und Herzauswurf [LiDCOplus-Monitor] wurden vor der Behandlung, nach Sedation und während der Narkose bestimmt. Zwanzig Minuten nach Ende der Injektionsnarkose wurde Flumazenil (0,01 mg/kg KGW, IV) verabreicht. Die Aufstehqualität und –dauer wurden beurteilt. Blutproben für die pharmakokinetische Analyse wurden aus der Jugularvene in allen Gruppen vor und zwei Minuten nach der Sedation , sowie 5, 20, 50, 85, 120, 135, 150, 165, 180, 210, 240, 270, 300 und 1440 Minuten nach Beginn der Injektionsnarkose entnommen, um die Plasma-Konzentration für Dexmedetomidin, Xylazin, Ketmin und Midazolam zu bestimmen. Dies erfolgte durch eine Hochleistungsflüssigkeitschromatographie. Die statistische Auswertung erfolgte durch eine zweifaktorielle Varianzanalyse mit Messwiederholung (p < 0,05). Dexmedetomidin (3,5 µg/kg KGW,IV [Bolus] und 7 µg/kg KGW/h [CRI]) und Xylazin (0,5 mg/kg KGW,IV [bolus] und 1 mg/kg KGW/h [CRI]) waren bezüglich des Abstandes der Nase zum Boden und der Reaktion auf Thermostimulation äquisedativ. Während der Injektionsanästhesie gab es keinen signifikanten Unterschied des mittleren arteriellen Blutdruckes zum Basiswert und die Herzfrequenz sank in allen Gruppen signifikant zum Basiswert. Mit XKM unterschied sich der Herzindex zu keinem Zeitpunkt vom Basiswert, wobei sich eine Tendenz des kontinuierlichen Anstieges zeigte, mit signifikant höheren Werten am Ende der Anästhesie (114,9 ± 30,0 ml/kg KGW) im Vergleich zum Sedationswert (88,3 ± 39,2 ml/kg KGW). In allen Gruppen sank der Herzindex signifikant nach der Sedation, wobei er in der Gruppe DKM2 während der ersten Anästhesiestunde erniedrigt blieb (61,0 ± 17,7 mg/kg KGW und 64,4 ± 15,6 mg/kg KGW). Insgesamt war der Herzindex währen der gesamten Anästhesie in der Gruppe XKM signifikant höher als in der Gruppe DKM2. Eine mittlere Dosis von 3,7 mg/kg KGW/h (XKM und DKM2) und 3,6 mg/kg KGW/h (DKM1) Ketamin wurde benötigt. Die Aufstehqualität war in der DKM2-Gruppe mit 45,5 ± 20,9 Minuten signifikant länger als in der DKM1-Gruppe (31,1 ± 8,9 Minuten). Kein signifikanter Unterschied ergab sich zur XKM-Gruppe (37,1 ± 16,1 Minuten). Aus der pharmakologischen Untersuchung ergaben sich maximale Plasmakonzentrationen von 1,92 ± 1,41 µg/ml (XKM) und 1,87 ± 1,41 µg/ml (DKM2) für Ketamin, 1,28 ± 0,59 µg/ml für Xylazin, 4,5 ± 2,45 ng/ml für Dexmedetomidin und 0,32 ± 0,21 µg/ml (XKM) und 0,58 ± 0,32 µg/ml (DKM2) für Midazolam. Die entsprechenden Eliminationshalbwertszeiten betrugen 37 ± 12 (XKM) und 23 ± 2 Minuten (DKM2) für Ketamin, 64 ± 13 Minuten für Xylazin, 46 ± 7 Minuten für Dexmedetomidin und 45 ± 11 (XKM) und 32 ± 3 Minuten (DKM2) für Midazolam. Die Plasmakonzentrationen von Ketamin und Midazolam zeigten größere intra- und interindividuelle Variabilitäten als die von Xylazin und Dexmedetomidin. Mit keinem der verwendeten Medikamente wurde ein „steady state“ erreicht. Die Korrelation zwischen der Infusionsrate von Ketamin und den entsprechenden Plasmakonzentrationen war niedrig (r = 0,37). Die Konzentrations-Zeit-Kurven von Xylazin verliefen relativ konstant mit einem kurzen Anstieg nach Bolusgabe. Der Verlauf der Konzentrationen über die Zeit von Dexmedetomidin glich dem von Xylazin, allerdings ohne Anstieg nach Bolusgabe. Für Midazolam gab es Anzeichen für einen Anstieg der Konzentrationen im Verlauf der Infusion, allerdings ebenfalls mit großer Variabilität. Nach den in dieser Studie gewonnenen Erkenntnissen erlauben alle drei Medikamentenkombinationen eine zweistündige TIVA mit guter bis exzellenter Aufstehqualität. Pferde der Gruppe DKM2 zeigten eine stärkere Deprimierung der Herz-Kreislauf- und Lungenfunktion. Die Eliminationseigenschaften der α2-Adrenozeptor Agonisten unterstützen die klinischen Anzeichen einer kürzeren Aufstehphase mit XKM. Somit bietet die Verwendung von Dexmedetomidin keinen Vorteil gegenüber Xylazin. Für eine ausreichende Anästhesietiefe sollte die Anfangsdosis von Ketamin auf 4 mg/kg KGW/h erhöht werden. Weitere Untersuchungen zur Evaluierung der TIVA Protokolle unter chirurgischen Bedingungen sind notwendig.

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Müller, Christina Maria: Effects of dexmedetomidine and xylazine on cardiopulmonary function, recovery quality and duration and pharmacokinetics during total intravenous anaesthesia in horses. Hannover 2011. Tierärztliche Hochschule.

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