Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover (TiHo)

In-vivo-Studie zur Untersuchung neuartiger Mittelohrprothesen im Hinblick auf die Bekämpfung von Implantat-assoziierten infektionen

Lensing, Rebecca

The destruction of the ossicular chain as a result of chronic otitis media leads to an interruption of the sound transmission from the eardrum to the inner ear, so that a reconstruction of the ossicles is necessary to restore normal hearing. Various materials are available for the manufacture of middle ear prostheses, but complications like recurring infections or extrusion of the prosthesis still occur. The aim of the present study was the examination of new materials in an animal model regarding the prevention of these problems. On the one hand, we tested a nanoporous coating as drug delivery system for the antibiotic ciprofloxacin as a method for the treatment of infection. On the other hand, a possible application of biodegradable magnesium as basis material for TORPs was investigated. To prove the efficacy of the drug delivery system an animal model in the rabbit for the induction of middle ear infections was established. The coated and ciprofloxacin-loaded prostheses were implanted into the middle ear of the rabbits, which was infected with P. aeruginosa at the same time. The daily clinical examination of the animals revealed first evidence for the efficacy of ciprofloxacin released from the coating. After one week the rabbits were euthanized and dissected. Microbiological and histopathological examinations were performed to prove the effectiveness of the drug delivery system. It has been shown that the nanoporous coating on the implants with loaded ciprofloxacin was not only able to reduce clinical symptoms, but also eliminated the bacteria almost completely and prevented a further bacterial invasion of other organs. Therefore, nanoporous silica materials as local drug delivery systems on middle ear implants could serve as a promising support in the treatment of otitis media and in the prevention of implant-associated infections. With the aid of the animal model established in this study, further measures against implant-associated infections, for example antibacterial coatings, can be investigated. In the second part of the present study, we examined the usability of bioresorbable osteoinductive magnesium in middle ear surgery. The degradation of the magnesium alloy implant and the simultaneous production of new bone tissue as replacement for the implant lead to a removal of foreign material and therefore reduce the risk for inflammation and infection. To study the behaviour of magnesium in the middle ear, magnesium alloy prostheses were implanted into the middle ear of rabbits. After four weeks and three months respectively, the degradation and new bone formation induced by magnesium was documented. The histological findings revealed varying degradation rates and in correlation new bone formation to different extents. The magnesium alloy used in the present study partly corroded too fast, so that a complete bone reproduction in form of a columella could not be established. Thus, an application of this magnesium alloy as basic material for middle ear prostheses needs further research concerning the reduction of the degradation rate. Regarding the new bone formation at the stapes base plate, our findings demonstrate the increased osteoinduction on this position resulting in a stronger bone-implant bonding. Therefore a possible application of magnesium alloys could also be a coating of middle ear prostheses in order to improve the integration of the implants at the stapes base plate. In summary, it can be said that the nanoporous coating as drug delivery system, as well as the biodegradable osteoinductive magnesium, provide plenty of opportunities for the application in middle ear surgery. Bringing together these approaches, the development of a complex designed implant with multiple functionalizations for handling various demands is feasible.

Die Zerstörung der Gehörknöchelchen als Folge einer chronischen Otitis media führt zu einer Unterbrechung der Schallübertragung vom Trommelfell zum Innenohr, so dass zur Wiederherstellung des Hörvermögens eine Rekonstruktion der Ossikelkette nötig ist. Es steht eine Vielzahl an unterschiedlichen Materialien zur Herstellung von Mittelohrprothesen zur Verfügung, doch kommt es nach deren Einsatz immer noch zu Problemen wie wiederkehrende Infektionen oder Prothesenextrusion. Ziel der Dissertation war es, neue Materialien im Hinblick auf die Vermeidung dieser Komplikationen im Tiermodell zu testen. So wurde zum einen eine nanoporöse Beschichtung als drug-delivery-System für das Antibiotikum Ciprofloxacin als Maßnahme zur Bekämpfung von Infektionen untersucht. Zum anderen wurde die Verwendbarkeit von biodegradablem Magnesium als Basismaterial zur Herstellung von Mittelohrprothesen überprüft. Zur Eruierung der Wirksamkeit des drug-delivery-Systems wurde ein Tiermodell im Kaninchen zur Erzeugung von Mittelohrinfektionen etabliert.  Die beschichteten und mit Ciprofloxacin beladenen Implantate wurden in das mit P. aeruginosa infizierte Mittelohr von Kaninchen eingesetzt. Eine tägliche klinische Untersuchung der Tiere lieferte erste Beweise für die Wirksamkeit des aus der Beschichtung freigesetzten Antibiotikums. Nach einer Woche wurden die Tiere euthanasiert und seziert. Es erfolgten mikrobiologische und histopathologische Untersuchungen zur Bestätigung der Effektivität des drug-delivery-Systems. Es konnte gezeigt werden, dass die nanoporöse Beschichtung der Implantate mit eingelagertem Ciprofloxacin in der Lage ist, klinische Symptome zu reduzieren sowie P. aeruginosa aus dem Mittelohr fast vollständig zu eliminieren und eine Ausbreitung des Bakteriums zu verhindern. Nanoporöse Silika-Materialien könnten somit als lokales drug-delivery-System auf Mittelohrimplantaten eine viel versprechende Unterstützung in der Behandlung der Otitis media darstellen und zur Verhinderung von Implantat-assoziierten Infektionen dienen.  Mit Hilfe dieses Tiermodells könnten in zukünftigen Versuchen außerdem weitere Maßnahmen gegen Implantat-assoziierte Infektion, zum Beispiel antibakterielle Beschichtungen, erforscht werden. Im zweiten Teil der vorliegenden Studie ging es um die Verwendbarkeit von bioresorbierbarem, osteoinduktivem Magnesium in der Mittelohrchirurgie. Durch den Abbau des Implantats auf Magnesiumbasis und den gleichzeitigen Aufbau von körpereigenem Knochengewebe als Ersatz für das Implantat, wird Fremdmaterial entfernt, so dass das Risiko für Entzündungsreaktionen und Infektionen gesenkt wird. Zur Untersuchung des Verhaltens von Magnesium im Mittelohr wurden Prothesen aus einer Magnesiumlegierung in das Mittelohr von Kaninchen eingesetzt. Nach vier Wochen bzw. drei Monaten wurde die Degradation der Implantate sowie die durch Osteoinduktion hervorgerufene Ausbildung von neuem körpereigenem Knochengewebe dokumentiert. Die histologischen Untersuchungen ergaben unterschiedliche Degradationsraten und in Korrelation dazu verschieden fortgeschrittene Knochenneubildung. Aufgrund der zu schnellen Korrosion konnte kein komplett neu gebildeter Knochen in Form einer Columella beobachtet werden, so dass die hier verwendete Magnesiumlegierung nicht als Basismaterial für die Mittelohrchirurgie geeignet ist. Allerdings konnte neues Knochenwachstum im Bereich der Stapesfußplatte bestätigt werden, was den Einsatz von Magnesium in diesem Bereich der Prothese denkbar macht. Somit könnte zukünftig zum Beispiel eine Beschichtung aus einer Magnesiumlegierung im Bereich des Stapes zur besseren Ankopplung an Stapesreste entwickelt werden. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass sowohl die nanoporöse Beschichtung als drug-delivery-System als auch das osteoinduktive, biodegradable Magnesium viele Möglichkeiten zum Einsatz in der Mittelohrchirurgie liefern. Durch das Zusammenführen dieser beiden Ansätze ergeben sich Optionen für die Entwicklung einer komplex aufgebauten Prothese mit multiplen Funktionalisierungen zur Bewältigung von verschiedenen Anforderungen.

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Lensing, Rebecca: In-vivo-Studie zur Untersuchung neuartiger Mittelohrprothesen im Hinblick auf die Bekämpfung von Implantat-assoziierten infektionen. Hannover 2012. Tierärztliche Hochschule.

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