Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover (TiHo)

IgA production, signalling proteins and Toll-like receptors involved in the pathogenesis of canine Steroid-responsive Meningitis-Arteritis

Maiolini, Arianna

Steroid-responsive Meningitis-Arteritis (SRMA) is a systemic inflammatory disease affecting mostly the cervical vessels and meninges. Clinical and laboratory findings include a marked neutrophilic pleocytosis reflecting the meningitis; fever, leukocytosis and increased production of acute-phase proteins characterize the systemic immune response. The current study aims to increase the knowledge of aetiology and pathogenic mechanisms involved in this disease. A concurrent elevation of immunoglobulin A (IgA) concentrations in serum and cerebrospinal fluid (CSF) is one of the hallmarks of SRMA. However, it has been controversially discussed if such laboratory findings can be used for diagnostic purposes. The first part of the study focused on the validation of previous results concerning IgA production and the examination of the diagnostic value of IgA determination in SRMA. A large population of dogs affected with SRMA in different stages was evaluated and compared to dogs suffering from various neurological diseases. A concurrent elevation of IgA in CSF and serum had a sensitivity of 91% with a specificity of 78%. In conclusion, the measurement of IgA in CSF and serum supports the diagnosis of SRMA, but cannot be used as a single diagnostic test. IgA concentrations in serum and in CSF were higher in SRMA than in any other disease confirming that IgA plays an important role in the pathogenesis of the disease. The second part of the study consequently focused on possible mediators responsible for IgA production, but also for increased acute-phase protein induction, fever and systemic arteritis. Transforming growth factor beta-1 (TGF-β1) and interleukin-6 (IL-6) are the most important cytokines controlling the antibody production. Our results showed that in SRMA IL-6 and TGF-β1 are indeed increased intrathecally, while systemically IL-6 is increased and TGF-β1 decreased. TGF-β1 positively correlated with IgA concentration in CSF, IL-6 with the degree of pleocytosis. High levels of bioactive IL-6 in serum are very likely to be responsible for the production of acute-phase proteins and acting as endogenous pyrogens triggering fever in SRMA patients. We additionally propose that the synergistic effect associated with intrathecal presence of both cytokines leads to a Th17-skewed immune response in SRMA. Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) is a potent regulator of blood vessel permeability. We found increased concentrations of systemic and intrathecal VEGF during acute SRMA and relapses. We propose therefore that VEGF is responsible for the vascular changes observed in both, the acute and chronic phases of SRMA. Various studies implemented the hypothesis that SRMA is caused by dysfunction of the adaptive immune system, but studies on the innate immune system are still missing. Toll-like receptors (TLRs) are pattern recognition receptors which play an important role in innate immunity, but can also influence the adaptive immune response. The activation profile of TLRs in SRMA was tested to support the hypothesis that these receptors are stimulated by infectious antigens or endogenous proteins (self-antigens). Indeed, our results showed a relatively high expression of TLR4 and TLR9 on monocytes in acute SRMA, suggesting that these two receptors might be involved in the inflammatory process in SRMA, enhancing the autoimmune reaction. In conclusion, IgA, IL-6, VEGF, TGF-β1 and TLRs are involved in different aspects of the pathogenesis of SRMA. All findings support the hypothesis, that an infectious agent can only trigger the disease. SRMA itself seems to be maintained by multiple alterations of the immune system resulting in an autoimmune disease.

Die steril-eitrige Meningitis-Arteriitis (SRMA) ist eine systemische Erkrankung mit vornehmlicher Manifestation der Entzündung im Bereich der zervikalen Gefäße und Meningen. Die Befunde der Klinik und des Labors beinhalten eine deutliche Pleozytose, welche die Meningitis widerspiegelt; Fieber, Leukozytose und eine erhöhte Produktion der Akute-Phase Proteine charakterisieren die systemische Immunantwort. Die gegenwärtige Studie soll Erkenntnisse über Ätiologie und Pathomechanismen dieser Erkrankung ergänzen. Eine simultane Erhöhung der Immunoglobulin A (IgA) Konzentration in Serum und Liquor cerebrospinalis (CSF) ist charakteristisch für SRMA. Dennoch wurde der diagnostische Nutzen dieser Laborparameter bisher kontrovers diskutiert. Der erste Teil der Studie konzentrierte sich daher auf die Bestätigung vorheriger Resultate bezüglich der IgA Produktion und die Auswertung des diagnostischen Nutzens der IgA Bestimmung in der SRMA-Diagnostik. Eine große Anzahl an Hunden, die an SRMA unterschiedlicher Stadien erkrankt waren, wurde evaluiert und verglichen mit Hunden, die an anderen neurologischen Erkrankungen litten. Eine gleichzeitige IgA Erhöhung in CSF und Serum ergab für die Diagnostik eine Sensitivität von 91% mit einer Spezifität von 78%. Zusammenfassend unterstützt die IgA Messung in CSF und Serum die Diagnose SRMA, kann aber nicht als einziger diagnostischer Parameter genutzt werden. Die IgA Konzentrationen waren in Serum und CSF bei an SRMA erkrankten Hunden höher als bei allen anderen Erkrankungen, was die wichtige Rolle von IgA in der Pathogenese der SRMA bestärkt. Daher lag der Focus der zweiten Studie auf der Untersuchung möglicher Mediatoren, die verantwortlich für die Produktion von IgA und von  Akute-Phase Proteinen sind bzw. die Befunde Fieber und systemische Arteritis erklären lassen. Transforming growth factor beta-1 (TGF-β1) und Interleukin-6 (IL-6) sind die wichtigsten Zytokine für die Steuerung der Antikörper Produktion. Unsere Ergebnisse zeigen, dass sich bei SRMA IL-6 und TGF-β1intrathekal erhöhen, während IL-6 systemisch ansteigt und TGF-β1 abfällt. TGF-β1 korreliert positiv mit der IgA Konzentration im CSF und IL-6 mit dem Grad der Pleozytose. Hohe Werte von bioaktivem IL-6 im Serum sind sehr wahrscheinlich für die Produktion der Akute-Phase Proteine verantwortlich und können als endogenes Pyrogen angesehen werden, das Fieber in SRMA-Patienten auslöst. Wir vermuten, dass der synergistische Effekt assoziiert mit intrathekaler Anwesenheit beider Zytokine zu einer Th17-dominierten Immunantwort bei SRMA führt. Der Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) ist ein potenter Regulator der Gefäßpermeabilität. Eine erhöhte Konzentration des systemischen und intrathekalen VEGF in der akuten Form von SRMA und bei Rezidiven kann für die histopathologischen Blutgefäßveränderungen bei SRMA verantwortlich sein. Diverse Studien implementieren die Hypothese, dass SRMA durch eine Dysfunktion des adaptiven Immunsystems entsteht, Studien über das angeborene Immunsystem fehlen jedoch. Toll-like Rezeptoren (TLRs) sind Strukturerkennungsrezeptoren, die eine wichtige Rolle im angeborenen Immunsystem spielen, aber auch das adaptive Immunsystem beeinflussen. Das Aktivierungsprofil der TLRs in SRMA wurde getestet, um die Hypothese zu unterstützen, dass diese Rezeptoren durch infektiöse Antigene oder endogene Proteine (Selbstantigene) beeinflusst werden. Eine relativ hohe Expression von TLR4 und TLR9 auf Monozyten in der akuten Phase von SRMA lässt vermuten, dass diese zwei Rezeptoren im Entzündungsprozess der SRMA eine Autoimmunreaktion fördern. Das TLR-Profil bei SRMA ähnelte nicht dem von bakteriellen Infektionen, daher kann eine aktive bakterielle Infektion vermutlich ausgeschlossen werden. Zusammenfassend kann gesagt werden, dass IgA, IL-6, VEGF, TGF-β1 und TLRs  in verschiedenen Stadien der Pathogenese von SRMA beteiligt sind. Alle Ergebnisse unterstützen die Hypothese, dass ein infektiöses Agens diese Erkrankung höchstens initiieren kann; SRMA selbst scheint jedoch durch mehrere Veränderungen des Immunsystems unterhalten zu werden, die eine Autoimmunerkrankung auslösen.

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Maiolini, Arianna: IgA production, signalling proteins and Toll-like receptors involved in the pathogenesis of canine Steroid-responsive Meningitis-Arteritis. Hannover 2012. Tierärztliche Hochschule.

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